价值100亿美元的药片

当布鲁斯•罗斯（Bruce Roth）走在密歇根州普里茅斯小镇时，人们总是缠著他喋喋不休或者在宴会上追著他表示感谢，这些早就是家常便饭了。身为辉瑞公司安阿伯实验室化学部副总经理的罗斯说，“在教堂中我碰到过邻居向我表示感谢，说我救了他们的命。”然而，罗斯早已不仅仅是一个地方英雄。去年一年，全世界有近 4,400 万人通过每天服用罗斯 17 年前发明的一种名为阿托伐他汀钙（atorvastatin calcium）的化合物降低了胆固醇。在市场上，这种药物有一个更友好的称谓──立普妥（Lipitor）。在六年的销售中，它已经成为有史以来销量最大的药品。几年后，它完全可能成为世界上第一种年销售额达到 100 亿美元的药物。

如果你从未听说过立普妥或者它与辉瑞公司之间的关系，这可以理解。辉瑞公司转眼之间凭借治疗阳痿的蓝色小药片──万艾可（Viagra），成为全美国人关注的焦点。自 1998 年上市以来，万艾可受到如此多的关注，以至于人们认为它是辉瑞公司 2002 年 350 亿美元销售额的主要来源。实际上，与立普妥相比，靠吹捧起来的“辉瑞壮阳药”17.5 亿的年销售额完全微不足道。2002 年立普妥实现的销售额估计达 74 亿美元，同时在被称作“他汀类降血脂药物”（statins）的市场中占据了 42% 的份额。与它最接近的竞争对手，默克公司（Merck）的舒降之（Zocor，辛伐他汀）则占据了 32% 的市场份额。

他汀类降血脂药物的前景可谓一片光明。仅在美国就约有 5,200 万人因为胆固醇过高而需要求助于治疗，但只有三分之一的人在接受治疗。随著新的患者开始使用他汀类降血脂药物，立普妥的市场份额必将增加；更何况辉瑞公司本身具备强大的营销实力，而立普妥的专利保护至少可以保持到 2009 年。除此之外，新的市场也可能出现: 立普妥与其他他汀类药物已经进入治疗阿滋海默症和多发性硬化病的临床实验。

如果考虑到辉瑞只不过是降胆固醇药品市场新手的因素，那么它在他汀类药物市场上取得的领先地位就显得更为突出。立普妥在第一种他汀类药物出现十年后才进入这个市场。辉瑞公司获得生产这种改良过的他汀类药物的专利权并使其成为最一鸣惊人的药物的过程，是一个融汇了大胆营销、把握战机、金融实力和好运连连的传说。同时这也是一个他汀类药物的先行者──默克公司错误决策和丧失机会的故事。

这个他汀类药物的传奇始于一个听上去不大可能的地方──日本。1971 年，东京一家小制药公司──三共公司（Sankyo）工作的远藤博士（Akira Endo，据日文名译出）开始研制降血脂药物。早在十年前，研究表明人体的大部分胆固醇都是在肝脏中一种称为 HMG-CoA 的作用下产生的（其余的部分直接来自食物）。尽管人们对此进行了几十年的研究，一直没有能够找到一种化合物来抑制这种酶的产生。

远藤决心解决这个问题。他和三共公司的研发小组花了几年的时间对超过 6,000 种细菌进行筛选，希望找到一种原发性的 HMG-CoA 抑制物，这种东西可以起到抑制其它细菌的作用。最后他找到了一种称为美伐斯他汀（mevastatin）的化合物，这就是世界上第一种降胆固醇药品。

这一突破的消息很快在全球医学界中传播开来──但同时关于远藤的他汀类药物可能引发肿瘤、肌肉萎缩甚至导致用于实验的狗死亡的谣言也散播开来。这些谣言吓退了许多制药公司的研究人员，只有默克公司的首席科学家罗伊•瓦格洛斯（P. Roy Vagelos）逆风而动。他所在的年销售额 15 亿美元的公司在分子生物学和生物化学的应用研究中投下了大笔赌注，瓦格洛斯对远藤的研究非常感兴趣。

从 1975 年起，瓦格洛斯几度造访日本；不久，默克公司成功地复制了远藤的实验。到 1978 年，默克公司的科学家找到了另一种降血脂化合物──洛伐他汀（lovastatin）并开始了长期的临床实验，以达到 FDA（美国食品药物管理局）的要求。1987 年洛伐他汀最终进入市场，商标为美降之（Mevacor），是第一种同类型药物。瓦格洛斯随后成为该公司的首席执行官，默克公司现已成为世界上最大，最赚钱的制药公司之一。

作为市场的先驱，默克公司曾经面临了双重挑战。首先，它需要帮助公众了解胆固醇含量过高的危险（80 年代中期，减少心脏病发作的主要途径是避免食用饱和脂肪物和高纤维食物，例如燕麦麸等）。另外，默克公司还得使医生们相信他汀类药物可以延长患者的生命。“很少有医生有使用美降之的经验，因而他们不会将其列入处方”。美国卫生研究所（NIH）”胆固醇教育计划的创建者之一，詹姆斯•迈肯尼（James McKenney）回忆道，“对医生来说，真正的问题是: 这些药物的安全性如何，它们能否真正改变总体死亡率?”

默克通过研究证明他汀类药物可以延缓死亡的同时, 美国人对胆固醇的认识也在提高。人们开始把高胆固醇与心脏病联系起来。心脏病患者必须知道他们的胆固醇含量；人们甚至开始了解高密度脂蛋白（HDL）或“好”胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）或“坏”胆固醇之间的差别。食品销售商也生产出了相应的低脂冷冻比萨和无胆固醇薯条等食品。随后制药行业的竞争对手蜂拥进入他汀类药物市场。例如，三共公司就与布里斯托－迈尔斯公司（Bristol-Myers Squibb）联袂销售一种叫做普拉固（Pravachol，普伐他汀）的药品。

越来越多医生开始把他汀类药物作为处方药，但是还有许多人对这种药品的长期作用提出疑问。1994 年 4 月，研究人员宣布了由默克公司赞助的“北欧辛伐他汀残存物研究”的结果，这项研究简称 4-S。4,444 名高胆固醇并患心脏病的患者接受了默克的新型他汀类降血脂药物的实验。经过五年的试用，辛伐他汀使患者的胆固醇含量降低了 35%。更令人鼓舞的是，辛伐他汀将患者心脏病死亡率降低了 42%。“对我们来说，那确实是黄金时刻,”领导了默克公司 4-S 研究的推广工作的加内特•斯基得摩（Janet Skidmore）说。默克迅速取得了 FDA 对辛伐他汀的许可，并以“舒降之”为品牌投入市场。凭著主导市场的产品和开创性的研究，默克公司很快便成了胆固醇控制的代名词。舒降之迅速登上颠峰，1995 年舒降之与美降之（洛伐他汀）都成为了销售额超过 10 亿美元的热门药物。

然而尽管 4-S 研究计划对默克公司可以说是天上掉下的馅饼，但同时也是其厄运的开始。各种他汀类降血脂药物的销售量不断增加为立普妥的问世铺平了道路。

早在 1982 年，在美降之（洛伐他汀）获得 FDA 批准五年前，28 岁的布鲁斯•罗斯还在罗切斯特大学化学系从事博士后研究。他对他汀类降血脂药物有著特殊的偏好，并不断通过复制其化学结构来进行实验。这一年春天，罗斯成功地合成了与三共公司的远藤博士十年前发现的他汀类化合物非常接近的化合物。罗斯的研究并没有突破性，但他在合成与分析分子结构方面的才能引起了华纳－兰伯特公司（Warner-Lambert）安阿伯实验室的注意。他们邀请罗斯进行了一次面谈。“我认为我们之间的谈话很引人入胜,”罗斯说道，“不过坦率地说，我从未听说过这家公司的名字。”

但罗斯或许使用过华纳－兰伯特的产品。华纳－兰伯特曾是一家大消费品公司，是 Schick 牌剃刀、Visine 护眼液和李斯特防腐液（Listerine）的制造商。1970 年，这家公司通过收购帕克－戴维斯（Parke-Davis）而步入了大型制药公司之列。布鲁斯•罗斯在拜访华纳－兰伯特的过程中，对他们使用先进的计算机建立分子模型来提高新药物研究速度的做法印象深刻，于是他决定加盟。1984 年，罗斯成为有 18 名科学家的动脉硬化症研究小组的负责人。

华纳－兰伯特公司对罗斯的期望甚高:成为他汀类降血脂药物领域的重要厂商；而布鲁斯•罗斯的工作就是确保这个目标能够实现。1985 年 8 月他终于成功地合成了立普妥。但是罗斯本人最初也并不清楚这种药物的真正价值: 动物实验显示立普妥的效果并不比默克公司的美降之（洛伐他汀）效果更好。布鲁斯•罗斯明白，华纳－兰伯特公司决不会甘心投入大量资金只得到一种仿效药物。

此外还有其它的原因。美降之（洛伐他汀）已经成功地进入了临床实验的最后阶段，而罗斯甚至还未曾找到能够商业化生产立普妥进行的方法。“那花了两年的时间，”罗斯说，而在此过程中公司的负责人们越来越不耐烦。到 1987 年，华纳－兰伯特公司陷入了巨大的困难：新药物储备接近干涸，而它在制药公司中的排序也从第四位下降到第九位。布鲁斯•罗斯说，“在 1987 年到 1989 年期间，人们不断告诉我进行降胆固醇药物的研究已经太迟了。”

小道消息很快传播开来，说华纳－兰伯特公司几乎就要终结这项计划。立普妥看起来充其量不过是风浪难测的市场上的第三种他汀类降血脂药物。为了争取最后的机会，罗斯极力主张对立普妥进行临床实验。实验室的领导者罗纳德•克勒斯威尔（Ronald Cresswell）把这个提议提交给了华纳－兰伯特公司高层领导。他们同意投入资金推动其中一项胆固醇化合药物的发展。如果失败,公司就会终止在他汀类降血脂药物上的投入。“我们好歹掷出了骰子，”罗斯说。

但是，这枚骰子却滚出了天文数字。对 24 名华纳－兰伯特公司员工的临床实验显示，先前的动物实验过低地估计了立普妥的效果。对人体使用的最低剂量（10 毫克）降低了 38% 的胆固醇，而这远远超过了使用同类药物在 FDA 所规定的最高剂量水平时所产生的疗效。

华纳－兰伯特公司突然意识到挖到了金矿。不过，要在市场上后来居上，它明白必须借助外部销售力量。第 5 大制药公司辉瑞当时以强大的营销而闻名，但它还没有自己的他汀类降血脂药物。因此当华纳－兰伯特公司扣响大门，正好与辉瑞一拍而合。1996 年，两家公司达成了共同销售立普妥的协议。

合作关系最初亲密无间。辉瑞的销售人员明白立普妥迟到的加入可能更为有利。通过临床实验，公司可以针对市场上已有的他汀类降血脂药物来对其尚处于保密状态的产品进行实验。而其他药物的生产者却无法这样做，因为他们不可能拿到立普妥来进行比较。

1996 年春，实验结果送到了位于纽约辉瑞总部帕特•凯利（Pat Kelly）的办公桌上。这份包裹里有许多页文件，其中的一页最为引人注目。它是一份用颜色编码的曲线图表，这个图表把立普妥与所有主要降胆固醇药物──默克的舒降之（辛伐他汀）和美降之（Mevacor，洛伐他汀），诺瓦提斯制药公司（Novartis）的来适可（Lescol，氟伐他汀）和布里斯托－迈尔斯生产的普拉固（普伐他汀）的效果一一进行了比较。“我永远忘不掉看到那个图表的感觉。”身为高级销售主管，现任辉瑞美国药品部总裁的凯利这样说道。立普妥曲线的起点就比所有其它药物高出许多，并且有明显的上升趋势。这意味著立普妥不仅拥有更有效的起始剂量，而且它降低的胆固醇比率也是别的药物所不能匹敌的。辉瑞的营销人员把这项研究戏称为“曲线实验”。“在图表里它的颜色最为生动。”凯利回忆道，“在这个图表里，它仿佛在说，｀啊哈! 现在我明白了，我们应该公布这个结果!'”FDA 在 1997 年 1 月认可了立普妥，同时准许辉瑞和华纳－兰伯特公司将这份曲线图放进每份处方的药瓶中。这实际上也是一份推销员给医生的宣传品。

为了进一步准备立普托的市场闪击战，辉瑞组织了一些由医生组成的中心小组。这些小组找到了一个其他他汀类药品错过的卖点: 尽管医生开他汀类药物处方时可以参照以前的记录，但他们仍然对高剂量用药胆战心惊。这一点促使辉瑞敦促 FDA 批准立普托以较低的始发剂量。FDA 同意了这个提议。它批准立普托每天服用的剂量为 10 至 80 毫克。而其他他汀类药物的批准用量为 20 到 40 毫克。康乃尔大学维尔医学院院长安东尼奥•高托（Antonio Gotto）解释道，“医生们听到这个消息时的想法是：｀如果 FDA 敢批准立普托 80 毫克的最大剂量，那么 10 毫克肯定是安全的'。这一点是立普托主要的心理作用。”

辉瑞公司的营销人员现在把重心放在击溃默克公司舒降之（辛伐他汀）上。为了实现这一点，他们断定还需要特别的战略: 以低廉的价格对抗默克。辉瑞内部负责立普托推广的迈克•苏瑟曼（Mike Suesserman）说道,“我们非常重视市场分析学的作用，定价完全基于来自医生的反馈和销售商的意见。我们希望每位患者都可以得到立普托的治疗。”（现在使用立普托的费用为每月 66 美元，而使用舒降之的费用是 120 美元。）

当立普托在 1997 年春上市时，得益于其他公司的研究进展，人们患高血脂症的危机意识和医生对降脂药的信任得到了普遍提高。到 1998 年 6 月，立普托已经占领了 18% 的市场，仅次于占 37% 的舒降之。华尔街分析专家为立普托起了一个绰号：“涡轮他汀”（turbostatin）；1997 年 6 月到 1998 年 6 月，辉瑞和华纳－兰伯特的股票价格分别激增了 102% 和 83%。辉瑞通过抓住医生心理进行营销的成功使默克的主管们大为沮丧。其中一位主管回忆道，“我们忙于进行 4-S 研究，忽视了医生是依据药品的效力和价格而不是研究结果来开处方的。”

通过与辉瑞的联姻，华纳－兰伯特获得的利益远远超过其预期。1999 年底，华纳－郎伯同意被美国家庭用品公司（American Home Products）收购。但是他雄心勃勃的立普托合作伙伴却不想当旁观者。辉瑞打破制药行业传统的温文尔雅介入收购战，主动向华纳－兰伯特出价格，从而触发大战。七个月后，辉瑞以 900 亿美元赢得了这场制药行业史上最大的收购战。

随著立普托归入麾下，2001 年辉瑞直接面向用户的广告宣传飞速运转起来。而其不遗余力的工作旨在是传达两条简单的信息。第一:“高胆血脂症患者并不一定外表显得不健康。”第二：“了解你的血脂指数──即你血液中坏胆固醇的水平。”每 1/10 公升血液中含 160 毫克以上的胆固醇是相当危险的，而 100 毫克以下则是最佳的。

辉瑞对医生的宣传攻势丝毫也不薄弱。向医生们出售药品并不是件容易的事。要想跨进医生的大门，推销员几乎必须得与他们同样了解保健趋势。因此，辉瑞不断地培训并测试其多达 13,000 人的销售队伍。一次为期五周的新人训练营包括解剖学和生理学的各种课程。没有什么是光凭运气获得的。接受训练的人要通过数星期对医生进行的模拟推销。这些像电影布景一样模拟诊所设在辉瑞位于纽约北部的校园中。在这些模拟课上，老的销售代表扮演匆匆忙忙、脾气暴躁的医生。受训人在规定的时间内，凭借自己的能力推销出辉瑞的药品。

所有这一切反映出辉瑞的主要销售策略: 它想让医生们不仅把辉瑞的销售人员当作重要的药品供给来源，而且是最新、最有价值的医药信息的来源。”负责培训的副主任理查德•布拉腾（Richard Braaten）说：“重要的是（推销员）要能接近那些没时间的医生。我们需要他们在必要时可以在走廊上进行推销。”辉瑞的做法似乎很有效。2002 年，行业咨询公司维里斯潘（Verispan）对全美医生进行了一次调查，辉瑞销售能力被评价为“最受尊敬的”。这个名声帮助辉瑞的销售代表成为行内的出类拔萃之辈。根据维里斯潘的调查，他们每年拜访客户 552 次，而葛兰素史克（GlaxoSmithKline）为 409 次，默克为 379 次。

但是，这些销售和营削能力有时也会做的离谱。去年 10 月，辉瑞被迫向美国政府支付 4,900 万美元，用于解决向纳入医药保险体系Ｍedicaid 的低收入家庭使用立普托时收取过高费用的诉讼。辉瑞公司的官员解释说这一事件发生在收购华纳－兰伯特之前，而且责任在合作推广的华纳－兰伯特一方。此外，去年秋天，FDA 要求辉瑞公司停止在杂志广告上宣传立普托可能没有其他他汀类药物具有的副作用。辉瑞被迫改变措辞。

即使立普托的销量继续增长，辉瑞还是面临著挑战。有关长期使用他汀类药物的影响一直存在争议。2001 年，拜尔公司自动从市场上撤回了其生产的他汀类药物贝可乐（Baycol），原因是 FDA 把 31 例死于肌肉恶化的病例归咎于贝可乐。另外，德克萨斯泰勒市的心脏病专家彼特•兰斯乔恩博士（Peter Langsjoen）进行的一项研究发现，三分之二的患者在接受他汀类药物治疗六个月后显示出心肌软化的症状。这项研究并不具有决定意义，但 FDA 正在考虑兰斯乔恩提出的建议，使用政府专用基金对他汀类药物的长期影响进行研究。去年五月兰斯乔恩还提出让 FDA 责令所有他汀类药物必须在药瓶标签上印上警示的内容。兰斯乔恩认为，最重要的是，人们需要谨慎使用这些药品:“医生们在开他汀类药物处方时漫不经心。实际上医生在开这些药品时需要非常慎重。”

辉瑞销售队伍也很快会受到考验。2003 底，AstraZeneca 公司将会推出一种名为可乐斯托（Crestor）的他汀类药品，这种药不仅可以更有效地降低坏胆固醇，而且还可以增加良性胆固醇。可乐斯托也遇到了意料之外的阻碍，而且仍然需要通过 FDA 批准，但其市场总监阿德勒•古尔芙（Adele Gulfo）对所面临的竞争了如指掌。她曾经是辉瑞──华纳－兰伯特立普托前期市场策划团队的一员。“因为可乐斯托具有立普托所没有的疗效,”古尔芙说,“所以这场竞争不会是百事可乐对可口可乐的传统销售战。我们的市场仍然处于襁褓期；3,600 万美国人需要胆固醇治疗。并且我们在如何对待这个市场方面处于更主动的地位。”对辉瑞而言，它并不准备改变自己的既定市场策略。凯利说道，“我们的方法不变──｀医生，你了解立普托。我们给你看过有关的数据。你有什么理由去用别的东西?'”

即便可乐斯托对辉瑞构成威胁，还在成长的市场仍然为两种药物都提供了空间。随著在婴儿潮时期出生的人们逐渐衰老，2002 年的 188 亿美元全球市场的需求到 2007 年有望增加到 236 亿美元。而这其中还不包括他汀类药物还可能治疗阿滋海默症和多发性硬化病。

无论有多么广阔的前景，立普托不可能完全支撑起辉瑞的增长。这让我们再次想到了布鲁斯•罗斯，这位世界上影响最大的药物的发明人并未在他汀类药物领域滞足不前。他现在正领导著好几个心理治疗和皮肤病学的研究小组，并且还负责著辉瑞每年 52 亿美元的研发资金的使用。罗斯已不再是纯粹的研究人员；用他自己的话说，他已经是一名“正在研究失败”的全职经理。他说道，“去年，我们制造了 5,000 多种化合物。但其中只有六、七种可以用于临床。我在花许多时间试图了解这些失败，以便增加我们成功的机会。至于他所从事的工作所存在的巨大风险和潜在的回报，每天早晨都有一件事可以提醒他──因为罗斯自己也要服用一定剂量的立普托。

译者：胡显耀