礼来告别百忧解

    这家制药商从痛失拳头产品的打击中恢复过来，但此番复兴的代价却很沉重

    作者: John Simons

    像现实生活一样，生意场上没有完美的计划。经过精心谋划，礼来公司（Eli Lilly）首席执行官悉尼•托雷尔（Sidney Taurel）带领公司向后百忧解（Prozac）时代转型的计划已经成功大半，因此你不难想象，当托雷尔站在办公室的窗前俯瞰印第安纳波利斯起起伏伏的城市景象时，会是一种何样的心情。托雷尔身著深黄色带衣领扣衬衫和卡叽布长裤，现年 55 岁，出生于摩洛哥卡萨布兰卡一个西班牙裔家庭，在法国受的教育，但看上去绝对像是美国中西部地区的人。然而，他眼中流露出的却依然是欧洲人特有的目光和自信。他说: “我敢肯定，在经历这段艰难与坎坷之后，我们公司的实力会变得愈发强大。”

    礼来的确是大型制药厂商中的亮点，人们普遍认为它是制药行业中新药投放率最高的公司。自 2003 年 5 月以来，礼来股票的表现超越了同行。公司的股票总回报率达到了 27%，而美国证交所制药股指数在同期的回报率仅为 5.8%。就在几周之前，花旗美邦公司（Smith Barney）分析师乔治•格罗菲克（George Grofik）把礼来的股票等级由“持股观望”调整为“买进”。他告诉投资者，市场对该公司推出的下一拨新药“可能尚未给予足够好的评价”。礼来去年的销售额为 126 亿美元，由于它是内外交困的大型制药厂中规模较小的公司之一，因此它的东山再起颇为引人注目。然而，虽然托雷尔取得了这些成绩，他推行的重振计划也使公司做出了巨大的牺牲，而且一些始料未及的后果有可能阻碍公司未来的增长。为了给新药的基础科研提供资金，礼来要寻找生产捷径，并大力营销现有的产品，公司在这些方面的举措可能过于冒失了，触犯了法律。

    在外界看来，礼来的发展前景在几年前显得很黯淡。2001 年，礼来在与非专利药品生产商的法庭较量中败北，结果公司最重要的标志性抗抑郁症药品──百忧解──比预期提前两年失去了专利保护。该药每年的销售额可 达 26 亿美元。百忧解不仅对医学界治疗甚至是认识抑郁症产生了深远的影响，而且还为礼来近十多年来保持销售额的迅猛增长发挥了重要作用。2000 年，礼来的营业额为 108 亿美元，百忧解的销售额占了四分之一。但由于百忧解随后遭遇到了来自新型非专利抗抑郁症药品的严峻挑战，2001 年年底，百忧解的季度销售额比上年同期下降了 66%。

    失去了百忧解这个支柱，礼来陷入了巨大的恐慌。与此同时，公司的生产也出了问题。公司各家工厂因违反规定而屡屡受到美国食品与药物管理局（FDA）的传讯, 而礼来为解决这些问题延长了药品生产时间，延迟了新产品的问世。华尔街也失去了对礼来的兴趣──在联邦上诉法院于 2000 年 8 月对专利案做出裁决之后的几天内，礼来的股价跌落了近三分之一。正当上世纪 90 年代牛市崩盘时，医药行业也遭遇到了新药开发的干涸期；很少有分析师认为礼来有机会找到百忧解的替代品。

    然而，分析师没有意识到，托雷尔已经早有盘算。他和礼来的高级管理层已经为百忧解的退出做了准备。1996 年，时任礼来首席运营官的托雷尔正在接受公司的培养，以接替首席执行官兰德尔•托拜厄斯（Randall Tobias），托雷尔当时已经筹划出了一个方案，准备逐渐让礼来摆脱对百忧解的依赖，同时大力推进其他药品的研发。由于没人知道这项计划到底会在何时启动，所以礼来将该计划命名为“X 年计划”（Year X Plan）。当时，百忧解的专利保护期能否按计划维持到 2003 年还是个未知数。

    托拜厄斯任命托雷尔负责“X 年计划”的原因之一，是想要考验他的能力。托雷尔 1971 年加盟礼来，担任经理，以办事干练而闻名。从 20 世纪 70 年代到 80 年代初，他一直扮演著类似于大使的角色，代表礼来在拉丁美洲、东欧和法国开展市场营销工作并负责日常管理。1986 年，在伦敦担任欧洲地区副总裁的托雷尔被调回印第安纳波利斯总部，负责 主持公司的国际业务。尽管托雷尔已经升至礼来的高级领导层，但他仍然事必躬亲。“他有时参加会议的时候会一个接一个地问问题。甚至在会议结束后，他仍希望了解更多信息，”托拜厄斯说。“事必躬亲的领导通常不太善于授权。他们过分注重细节，以致无法掌握全局。这可能是若干年前托雷尔给人留下的印象。”

    到了 1997 年，托雷尔开始关注公司的大局，并准备著手实施“X 年计划”。这项计划的核心内容是把公司的研发投入提高到行业领先的水平，即达到公司营业额的 19%（业内平均水平约为 15%）。该计划还要求公司减少实验失败次数，并缩短每种药物在各试验阶段的时间。经过一年的考验，托拜厄斯感到托雷尔已经证明自己是块首席执行官的材料。托拜厄斯认为，他已经逐渐成熟，而且最重要的是，他已经摆脱了微观管理的天性。“他学会了靠边站，”托拜厄斯说。

    托雷尔确实靠边站了，但并没有走开。1998 年，他成为礼来首席执行官。到了 2001 年到 2002 年的时候，礼来经历了真正艰难的岁月。面对公司必须做出的调整，托雷尔极其坦诚。为了与员工就这次变革进行交流，托雷尔在礼来内部电视网上开办了一个电视节目，并起名“拉里•金现场热线交流”（Larry King Live 是美国著名谈话节目主持人拉里•金主持的名牌栏目──译注）。这项活动每季度举办两次，届时托雷尔端坐于镜头前，回答礼来 4.3 万名员工的各种问题。“让公司所有人都看到我的乐观情绪，这点至关重要，”他说。“这个节目要传达的关键信息是: ｀过去的事就让它过去吧！＇。我认为，如果公司制度透明，并且让员工了解公司的方向以及这样做的理由，他们就会获得工作的动力，”托雷尔解释道。然而，这样的信息传达起来并不容易。为了支持托雷尔提高研发开支的计划，公司必须在许多方面节衣缩食。2001 年，由于公司的利润下降了 7%，托雷尔宣布公司两年内不再发放现金和股票奖励。2002 年，礼来的利润增长几乎为零。当年托雷尔冻结了工资增长，他甚至把自己的报酬降到了 1 美元。与此同时，他想方设法改善华尔街对公司短期发展的预期，并向投资者保证，礼来的实验室将再次大放光芒。

    果然，这些实验室大放异彩。托雷尔大幅增加研发开支，使礼来在对药品化合物进行临床研究前有更多资金对化合物做更深入的研究。这些试验使礼来让化合物进入“第一阶段”（即临床试验的最初阶段）的成功率由 50% 提高到了 90%。去年，礼来推出了三种新药物: 治疗注意力缺陷及多动症的 Strattera，治疗骨质疏松症的 Forteo，以及治疗阳痿的药物 Cialis，该药目前已经从万艾可（Viagra）那里抢走了约 20% 的市场份额，在辉瑞公司（Pfizer）市场营销部门引起了很大恐慌。2004 年，礼来预期要推出四种新药: 治疗双极性抑郁症的 Symbyax；治疗肺癌的 Alimta；治疗压迫性尿失禁的 Yentreve；以及治疗忧郁症的 Cymbalta。

    在大型医药公司纷纷通过兼并转变成规模庞大的行业巨头之前，同行业的礼来仍然坚持传统的经营原则，有鉴于此，无论从科学的角度还是财务角度来看，礼来硕果累累的试验室都显得有些异常。竞争对手如辉瑞、葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）──这两家公司的销售额都在礼来的三倍以上──都不如礼来那么多产。一些观察家认为，礼来最近呈现出的多产现象只不过是碰上了周期性的好运气。这种认为目前轮到礼来在研发中有好运气的说法，触怒了公司产品研发负责人史蒂文•保罗（Steven Paul）。“不对，不是因为运气，”保罗强调。为了说明自己在担任科学和技术副总裁期间所做的工作，保罗潦草地用代码在便笺上画了一个方程式。他说: “我们削减了让化合物进入临床第一阶段的成本，并使化合物的数目达到了原先的三倍。与此同时，我们通过招聘新的科学家，增加 了对药品开发的投入。”至于礼来实现这些目标的具体步骤，保罗并未说明。“能够攻克这一算术难题的公司，将成为行业的领头羊，”他说。

    谈到近几年的情况，托雷尔带著点奇怪的幸福感。就像有些人回忆起在大萧条的年代所经受的煎熬一样。“尽管这段时间很熬人，但同样也非常激动人心，”托雷尔说。“自鸣得意是大多数公司的通病。但是，没有什么比严峻的挑战更能激励斗志。”礼来避免了竞争对手常犯的两大错误，也应当归功于托雷尔。“我们从来没有被兼并分散精力，而且我们也没有在基因研究技术上过分投入，”他说。“一些公司的投资过多，而且至今仍未获得重大收获。”

    托雷尔的投资奏效了，但也许正是那些为礼来研发部门的复兴提供资金支持的措施──拼命销售和营销──很可能不久就将成为公司痛苦的根源。在向后百忧解时代转型的那段时期，礼来想方设法谋取利润，据联邦调查人员介绍，公司在对部分药品进行市场营销时，可能夸大了药物的疗效。今年 3 月，宾夕法尼亚东区联邦总检察长对礼来的市场营销和促销措施展开了民事调查。司法部指控礼来的销售代表在推销治疗骨质疏松症的 Evista 时有不正当行为，在未获批准的情况下用作乳腺癌预防药。而且，司法部正在调查礼来在营销百忧解和 Zyprexa（一种控制躁狂症和抑郁症的药物）时是否也宣传了未获批准的用途。礼来发表了一项声明，称自己正在协助调查，并“无法预测，也不能决定这一事件的结果”。

    这一事件发生的时机再糟糕不过了。明年，礼来的营销经理可能要上缴各种文件并且参加有关听证会，但与此同时他们还要为四种新产品的问世做推广工作。公司的高管们都不愿谈这次调查。不过，托雷尔的确做过这样的承诺，“为了成为更优秀的销售和营销组织，我们需要加倍集中精力，而且在医药行业受到如此严格审查的情况下，我们应该做到诚信可靠。” 在未来几个月里，托雷尔面临的最严峻挑战，是改变销售和营销团队的企业文化，纠正生产部门中仍然存在的一些问题。至于礼来的生产厂，托雷尔说: “现在回想起来，我们在提高研发开支时，是以影响了生产为代价的。”

    礼来为营销工作提供资金的能力以及在生产部门实施全面整顿的计划，可能也会受到威胁。“X 年计划”的实施，很大程度上有赖于托雷尔想法的实现，即公司最畅销的现有产品 Zyprexa 的销售额快速增长。这种治疗精神分裂症药物的年销售额达 42 亿美元，但目前不仅面临激烈的市场竞争，而且还陷入了有关专利权的法律诉讼。Zyprexa 占礼来收入的三分之一。由于其它四种治疗精神分裂症的药物与 Zyprexa 的竞争达到了白热化的程度，因此 Zyprexa 的销售额增长受到了遏制。2002 年，Zyprexa 的销售额增长率为 19.5%，而 2003 年仅为 15.9%。

    在 2001 年至 2002 年的那段艰难岁月里，托雷尔对礼来的神经系统科研部门寄予厚望。托雷尔希望该部门能够造就出下一个百忧解。这个部门不负众望。礼来近来在药品开发方面取得的最高成就是 Cymbalta，该药不仅能够控制神经传递素 5－羟色胺的分泌水平，而且可以控制去甲肾上腺素，从而摆脱了对传统的所谓选择性 5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的依赖。礼来准备在今年夏天大规模生产 Cymbalta，但这一药物遇到的最新情况，却有可能妨碍医生按照礼来预期的那样大范围使用该药。2 月 7 日，19 岁的大学生特蕾西•琼斯（Traci Jones）在参加 Cymbalta 的人体测试期间，自缢于礼来公司的观察室内。去年冬天，FDA 要求礼来对病人超量服用 Cymbalta 的反应进行常规检验。作为这次试验研究的一部分，琼斯曾服用过 Cymbalta，她停药五天之后自杀了。

    人们越来越担心抗抑郁症药物与青少年自杀现象之间存在某种联系，而这次事件的发生恰巧与这种担心不谋而合。上个月，纽约州总检察长埃利奥特•斯皮策（Eliot Spitzer）展开了对葛兰素史克的调查，指控该公司隐藏了临床测试中的一些数据，而这些数据显示了儿童服用抗抑郁症药物的危险性（详情请参见附文）。

    礼来正配合 FDA 调查 Cymbalta 的临床测试情况。但是，这件事的决定权很可能由 FDA 的顾问所掌握，去年 1 月，这些顾问曾要求 FDA 警告医生，一些抗抑郁症药物可能与青少年自杀倾向不断加剧的现象存在联系。英国管理当局已于去年 12 月向医生提出建议，不要为儿童开出含有某些选择性 5－羟色胺再摄取抑制剂药物的处方，而 FDA 也在审查有关数据，以决定是否发布同样的警告。尽管如此，托雷尔仍然认为，Cymbalta 在 FDA 那里不会受阻，并预期该药于今年夏天获得 FDA 的批准。

    确实，在捱过了礼来自身发展过程中的“大萧条”之后，托雷尔觉得没有什么事能让自己意志消沉。他认为，研发部门负责人史蒂文•保罗的确发现了神奇的高效开发药品的方式。而且，礼来现有药品的专利权使用期限都能坚持到 2015 年。“我是个乐观主义者，”托雷尔说。“我一直都在公司中表现出我的自信。”对托雷尔而言，这项工作正一天天变得简单起来。

    斯皮策与葛兰素史克的对决会为百忧解带来好运吗？

    礼来公司百忧解的销量一日不如一日，但今年它却有可能出现意想不到的复苏。抗抑郁症药品是 20 世纪八九十年代的灵丹妙药，但如今它却受到了越来越多的攻击，人们怀疑该药可能会对青少年和儿童产生危害。据 FDA 介绍，百忧解是美国唯一一种对儿童安全的抗抑郁症处方药。事实上，前不久由政府提供资金的一项研究显示，与谈话疗法相比，百忧解帮助青少年克服抑郁症的效果更好。

    本月初，纽约州总检察长埃利奥特•斯皮策对葛兰素史克公司提出了两项欺诈指控: 首先，这家英国药品生产商在促销 Paxil 时宣称该药对儿童抑郁症有疗效，实际这一用途未获批准；其次，在上述做法中，该公司隐瞒了内部研究数据，这些数据显示，Paxil 会对年轻的患者产生危害。开启新风的还不是斯皮策的行动。今年年初，FDA 做出决定，抑郁症治疗药物都须附上严重警示，尤其是要标明它们与自杀行为的关联。在医药界，对部分抗抑郁症药物有可能引起自杀的担心由来已久，但临床医生从未能证明其间存在必然联系。即便如此，英国政府还是在去年冬天颁布禁令，禁止使用抗抑郁症药物为青少年进行治疗。

    对制药商而言，法律诉讼案和管理当局对抗抑郁症药物的封杀来得非常不是时候。在整个医药行业，产品研发的成本正变得愈益昂贵，而成效却每况愈下，因此各公司正努力为自己现有的产品开拓市场。例如，葛兰素史克的 Paxil 自上世纪 90 年代中期获得批准后，已经获得 FDA 的准许，不仅可用于治疗抑郁症，而且还可以用于治疗社交恐惧症、恐慌症和经前焦虑症。当 FDA 拒绝批准某种药物扩大用途之后，制药公司有时会尝试著让医生为那些未经批准使用该药的病患人群或疾病开某种处方药。这种被称作“适应症以外的营销”属于非法行为。禁止此类营销行为的法律之所以难以推行，是因为法律允许医生凭借自己的判断为病人开出适应症以外疗效的药品，只要他们认为这些药有益于病患即可。

    根据斯皮策的指控，尽管 Paxil 只准许开给成人，但葛兰素史克从 1998 年开始一直鼓励医生使用 Paxil 为儿童治疗抑郁症。2002 年，葛兰素史克通过为儿童和青少年开 Paxil 的处方药就获得了近 5,500 万美元的收入，占 Paxil 在美国市场 15 亿美元销售总额的 4%。斯皮策的调查仍在进行，而且已经发现了一些极具说服力的文件。目前最有力的证据，是葛兰素史克公司的一份内部备忘录，其中显示葛兰素史克企图“控制数据的传播，以使潜在的负面商业影响达到最小”。

    斯皮策的法律诉讼，旨在使葛兰素史克返还所有向儿童销售 Paxil 所获得的利润。葛兰素史克发表声明称，自己从未向儿童推销过 Paxil。针对研究部门隐瞒负面信息的指控，葛兰素史克发言人玛丽•安娜•赖恩（Mary Anne Rhyne）说: “我们已经把有关 Paxil 在儿童中使用的研究情况刊登在了医学刊物上，并且就此问题在大型医药会议上做了 25 次以上的提案演示。我们还把这些研究结果提交给了 FDA 和其他管理机构。我们的行为是负责任的。”至于可能证明公司有罪的那份 1998 年的备忘录，赖恩则强调“它并不代表公司的立场”。

    “为了成为更优秀的销售和营销组织，我们需要加倍集中精力。”

    译者: 萧艾