在新技术的大力推动下，新兴的基因科学把人们带入了个性化药物的时代

    作者: John Simons

    2003 年 9 月初，达林•尼珀（Darlene Nipper）接到了可怕的消息。她先是得知在右胸上直径两厘米的肿块就是癌。以前，妇科医生跟她说: “我敢肯定你没事，但最好还是做一次活组织检查。”更糟糕的是，癌细胞已经扩散到淋巴结。39 岁的尼珀正值春秋鼎盛之际，却必须立即接受手术治疗，切除肿瘤和部分淋巴结。她受到了沉重打击，甚至辞去了 BET 基金会（BET Foundation）执行董事的职务。

    马里兰州贝塞斯达市郊区门诊手术中心（Suburban Outpatient Surgery Center）的医生向尼珀保证，通过接下来几个月的连续化疗，她会逐渐康复。但尼珀不相信，这并不奇怪。“在我印象里，所有接受化疗的人都难逃一死，”她说。“我想，这就相当于判处我死刑一样。”但是，尼珀的医生告诉她，一项诊断性检查的结果显示，她的肿瘤携带多个 HER2（人类表皮生长因子受体 2）呈阳性的基因，让她有条件尝试一种新型药物。听罢这个结论，尼珀感觉自己仿佛中了大奖。

    尼珀的基因让她有资格参加赫赛汀（Herceptin）的临床实验，赫赛汀是一种治疗转移性乳腺癌的药物，但只有大量产生 HER2 基因的乳腺癌患者才能服用该药，这种病人只占乳腺癌患者总数的四分之一。赫赛汀可以阻止某些遗传信息，从而遏制癌细胞的生长。目前，赫赛汀还只能用于癌症晚期患者的治疗，患者在尝试过其他形式的化疗后方可使用该药物，此种药物的生产商 Genentech 公司努力让它通过审核，成为一种早期癌症治疗药。这也正是尼珀以及全国另外 2,700 名妇女所参与的工作。作为 Genentech 实验的一部分，尼珀把赫赛汀作为治疗乳腺癌的首要药物。在一年的时间里，她每周接受半小时的药物注射治疗。注射疗程于去年 12 月结束。但临床实验仍在进行，而赫赛汀能否成为早期乳腺癌的治疗药物还有待观察。但是，尼珀的所有检测指标都没问题。“我的病情正在好转，而且医生认为我有 90% 的几率不再复发，”尼珀说。“患者并没有意识到用药的随意性有多大。而医生实际上也不清楚药物是否对你有效。你会感到这种治疗方法更文明。”

    诸如赫赛汀这样的药物是专门针对具有相同基因特征的患者研制的，它们将给医学界以及制药行业带来翻天覆地的变化。制药行业有个不光彩的小秘密: 绝大多数在大众市场上销售的处方药通常情况下只对 40% 至 60% 的病患人群有效。基因科学有望极大地提高这一几率。科学家在人类基因组领域的发现有助于找出疾病的基因根源，并且进一步了解具有特殊基因型的病人会对治疗方法产生哪些反应。这一研究有何益处？我们可以得到更安全、更有效的治疗药物。马约医疗中心（Mayo Clinic）的医药和药理学教授安德烈•特齐克（Andre Terzic）说: “我们可以帮助病人缓解症状，但是却很难治愈疾病。未来真正要做的是找出疾病的根源并且根除问题。”

    真正的个性化药物时代是指，你所服用的每一片药物都是根据你的基因构成定制的，但这仍然是科学幻想，即使是最乐观的医药专家也无法想象只针对一个人的市场研制药片。不过，为具有相同基因组合的人研制专门的药物已经成为现实。除了 1998 年获准销售的赫赛汀之外，诺华公司（Novartis）的 Gleevec 也是其中之一，Gleevec 适用于因基因变异导致白血球过量的白血病患者。就实质而言，Gleevec 关闭了导致细胞癌变的基因。这种治疗方法只对美国的 5,000 名患者产生了影响。

    更多此类针对性疗法仍在研究当中。2003 年，科学家发现了完整的人类基因组序列，再加上基因分析的成本逐步下降，因此研究人员已经加快了药物研究的进程。英国市场研究公司 JSB Intelligence 预测说，在未来 20 年内，个性化药物的销售额将达到大制药公司营业总额的四分之三以上。

    几乎所有大型制药公司都成立了药物基因部门。葛兰素史克（GlaxoSmithKline）的研究人员最近分析了服用该公司生产的 Ziagen 的病人的基因信息，目的是了解为什么会有近 5% 的患者在服用该药后出现了剧烈的过敏反应。结果，他们发现有两种基因与这种副作用有关。许多大制药公司还聘请一些生物技术公司，如纽黑文的 Genaissance Pharmaceuticals，帮助它们寻找那些从不适用于广大人群的药物中获益的患者，人们把这一过程称为药物救援。葛兰素史克公司负责基因研究的高级副总裁丹•伯恩斯（Dan Burns）说: “我认为，在未来五至十年里，人们将看到生命科学呈现出爆炸般的发展势头，因为我们现在已经有能力做一些几年前根本不可能进行的工作。”

    今年 3 月，美国食品与药物管理局（FDA）构建了一个审核、批准基因类处方药的工作框架: FDA 公布了一系列人们期待已久的指导方针，规定制药公司在提交新药的审核申请时，如何正确地把参与临床实验的患者的基因数据附在申请中，以及何时提交这些数据。从 1995 年到 2000 年，在提交给 FDA 的药物申请中只有 15 种新药附有药物基因数据，如病人的生物标志信息或特殊的基因型，出于安全或药效方面的考虑，这些基因型应该纳入病患人群或是排除在外。近两年来，超过 100 种药物的申请中附有此类数据。在新原则的指导下，这个数字有望在今年翻一番。FDA 的临床药性和生物制药办公室（Office of Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics）主任拉里•莱斯科（Larry Lesko）将负责 FDA 新的基因数据项目，他说: “这份指导原则打消了业内人士对 FDA 的期望的疑虑。我们必须小心对待｀大肆渲染基因作用＇的问题。鉴于越来越多的公司在研制治疗疑难病症的药物，我们应该制定更严格的标准来辨别患者差异、选择个性化药物，以及确定药物用量。”

    从制药业的角度来看，现在是进入这一新时代的最佳时机。大制药公司目前采用的经营模式是，大量生产大众化的、年销售额可以超过 10 亿美元的畅销药物，尽管这个模式非常有利可图，但它的运作成本太高，而且充满风险。在临床开发过程中，约八成的候选药物无法最终摆上药店的柜台。真正成功的药物的研发和营销成本几乎达到 10 亿美元。默克公司（Merck）召回伟克适（Vioxx）以及 FDA 最近命令辉瑞公司（Pfizer）停止销售伐地昔布（Bextra）之后，药物安全受到了更为严格的审查。普华永道公司（PricewaterhouseCoopers）负责生命科学的全球执行合伙人特蕾西•莱夫特奥夫（Tracy Lefteroff）说: “制药厂商可以通过发现现有药物的新疗效、在开发过程中挽救（淘汰的）药物、掌控产品生命周期、垄断细分市场的办法来扩大自己的市场份额，增加营业收入。由于制药企业的成功很大程度上仰仗其市场营销能力及品牌的知名度，因此，突出产品的药理基因体学特点，有助于公司区分各自的产品并创造新的市场需求。”

    消费者需求已经大力推动药理基因体学的发展。当婴儿潮时期出生的一代人逐渐步入老龄化，尤其是当他们患上癌症或其他顽疾如阿耳茨海默氏病和心脏病时，他们迫切希望创造性治疗方法的出现。Genentech 产品开发部总裁苏珊•德斯蒙德－赫尔曼（Susan Desmond-Hellmann）说: “病人认为自己有权接受个性化药物的治疗。”

    当然，伴随著每一项新技术的出现，奇迹般的承诺都会让人们的期望膨胀，甚至有可能达到滥用和欺骗的程度。基因科学已经成为当今社会的一个重要特征，塔吉特连锁店（Target）甚至开始销售家用基因组合治疗工具包，这种产品的起价是 29.99 美元。在体育界，奥林匹克官员担心，基因疗法可能成为新的兴奋剂，不诚实的运动员会利用它在不被发现的情况下重组肌肉组织。“DNA 饮食疗法”是一种根据病人实际情况定制的饮食养生法，它可用来防治家庭遗传疾病，尽管这种疗法还有很多不确定性，但它已经成了互联网上的热门话题。

    很显然，在这个领域中，人们对未来各种可能性的幻想将在某一天超越现实。但是，我们现在不妨从以下几个方面了解一下基因科学已经显露出的影响力。

    ·拯救失败的药物。在基因组学的帮助下实施药物救援的最有趣例子，莫过于 NitroMed 公司的 BiDil。1999 年，FDA 驳回了这一药物的申请，理由是 FDA 发现它在治疗心力衰竭时，效果不明显。NitroMed 的科学家并没有因此而气馁，而是一头扎进了临床实验得出的数据当中。他们发现，非裔美国人的临床实验结果远远好于其他族裔的病人。于是，他们立即请求 FDA 准许他们进行更大规模的临床实验，只是这次的实验对象仅为黑人患者。

    去年夏天，研究人员暂停了新实验，因为经验证，BiDil 疗效显著，而继续禁止在控制组里使用它的做法有违职业道德。NitroMed 公司称，实验数据显示，患有心力衰竭的黑人患者在常规心脏治疗的同时如果服用 BiDil，其生存率可以提高 43%。目前，FDA 正在审查这一药物，而且有望在今年夏天予以批准。BiDil 将因此成为第一个专门针对某个种族群体生产并销售的药物。由于种族不是严谨的遗传相似性指标，因此 NitroMed 正在仔细检查数据，以便从病人中发现生物标志，从而让处方更具针对性。“如果能够证明其遗传基础，我们就能让更多的患者受益，”公司财务总监劳伦斯•布洛克（Lawrence Bloch）博士说。

    ·从传统药物中发现新疗效。治疗乳腺癌的药物它莫西芬（Tamoxifen）可以帮助部分妇女预防骨质疏松症，但对于另外一些妇女却起不到这一效果。印第安纳大学的一项研究发现，对于具有与雌性激素分泌有关的遗传性基因变异的妇女来说，它莫西芬可以帮助她们增强骨质。下一步计划是: 利用这些数据开发一种检测手段，用以筛查基因变异的妇女。它莫西芬有可能被当作既治疗骨质疏松又预防癌症的药物卖给那些妇女。

    ·改进治疗计划。位于旧金山的加利福尼亚大学正在研究导致尼古丁过敏的遗传因素。研究人员试图发现吸烟者是如何上瘾的。在实验中，研究人员给 40 名从未吸过烟的患者（20 位亚裔美国人和 20 位欧洲人后裔）贴上一张含有七毫克尼古丁的皮肤贴，八小时后揭去，这大约相当于让这些实验者吸了七支烟。这项研究的牵头人迪莉娅•登普西（Delia Dempsey）博士得出结论: 一些吸烟者之所以轻易就染上烟瘾，也许是由他们的基因决定的。患者的基因如果使肝脏分解尼古丁较慢，那么他们就会对皮肤贴产生更强烈的反应。他们会变得焦躁不安、头晕眼花，甚至觉得恶心。有趣的是，亚裔美国人在这部分人中占了较大比例。研究人员从中得出结论，吸烟者的基因很可能影响他们对尼古丁戒烟疗程的反应。“可想而知，我们也许会对亚洲人种和高加索人种采取不同的戒烟计划，”登普西说。

    ·战胜艾滋病。HIV 病毒持续发生突变，从而产生抗药性，这是这种疾病格外难治的原因。但是，医生们已经找到了一种方法，即运用基因检验的办法来确定患者身上究竟出现了哪种病毒变异。在这种情况下，医生可以根据基因的构成定制药物，而不再是根据患者给药。去年冬天，纽约艾伦•戴蒙德艾滋病研究中心（Aaron Diamond AIDS Research Center）的医生接待了一名患者，此人感染了一种对多种药物具有抗药性的罕见 HIV 病毒，医生们使用南旧金山 ViroLogic 公司开发的基因检验法对病毒进行了分析。此项检验的价值是无法估量的。艾滋病研究领域的知名人士、艾伦•戴蒙德艾滋病研究中心主任何大一（David Ho）博士说: “对抗药性进行全面检验的技术很有价值，它能帮助我们澄清这位患者所需的最佳治疗方案。”毋庸置疑，以基因为基础的药物是未来药物。但是，正如何大一所言，未来就在眼前。

    译者: 钱志清