新冠肺炎疫情防控的战场

无尘室

美国马萨诸塞州波士顿市外的诺伍德镇，在Moderna公司的一处实验室的无尘室内，研究人员正在改进SpikeVax疫苗，提高对新变异毒株的防疫力。图片来源：COURTESY OF MODERNA; BANCEL: FRANCE KEYSER/MYOP

2021年感恩节前的那个下午，斯特凡纳·班塞尔（Stéphane Bancel）差点就放松了警惕。作为位于美国马萨诸塞州剑桥市（Cambridge）的生物科技公司Moderna的首席执行官，班塞尔和其他的新创企业的老板没有什么两样——干劲十足，几乎时刻不停地发送电子邮件。当全美国都在迎接围绕着火鸡、堵车和橄榄球的长假时，班塞尔还待在家庭办公室里，准备提前几个小时下班。毕竟在过去两年的大部分时间里，他和他的团队都在全力以赴地工作。他们曾经争分夺秒地开发并生产出了非常有效的SpikeVax新冠疫苗，同时扩大了各方面对疫苗的重视与信任。这样看来，想在节日假期前多休几个小时，确实合情合理。

然而，班塞尔收到了Moderna公司的总裁兼研发部门主管斯蒂芬·霍格（Stephen Hoge）发来的一条紧急短信：“发现了新的变异毒株。（编号为B.1.1.529。）情况不妙。”霍格曾经是一名急诊室医生，后来成为麦肯锡（McKinsey）的顾问，并于2012年加入了Moderna公司。他们随即接通了视频电话。

过去两年里，在新冠肺炎疫情全球扩散的趋势下，47岁的班塞尔意识到，自己在这场灾难电影中扮演着相当重要的角色。2020年1月初，他要求公司团队对一种正在中国传播的神秘呼吸道病毒进行测序，并且开始研究疫苗，以防万一。几周后，在瑞士阿尔卑斯山区的达沃斯镇，他和其他几位全球医疗保健的领导人围坐在一起，在一张餐巾纸上潦草地写出了病原体的预期感染率。如今，他又在听取关于新冠肺炎疫情最新情况的简报：一种可怕的新变异毒株，在被发现后不久即被命名为奥密克戎。

事态急转直下。

几天前，霍格及其研究团队在南非、博茨瓦纳和中国香港的数据中发现了一些令人不安的讯号。世界各地的科学家会把新检测到的病毒基因序列上传至全球数据库中，Moderna公司等众多机构均可以从中调取数据，实时追踪SARS-CoV-2冠状病毒的演变进程，在第一时间发现新变异毒株，确认疫苗对病毒的抵御力。

Moderna公司早先就已经花费数月时间使用精密的机器学习仪器，针对未来可能出现的SARS-CoV-2高风险变异毒株做好了准备。他们制定了一份清单，列出了该病毒的刺突蛋白最有可能出现的30多种“突变点”，并分析了这些突变结合形成新变异毒株、影响SpikeVax疫苗有效性的可能。（刺突蛋白是病毒感染细胞的关键物质，也是疫苗诱导抗体的目标对象。）

Moderna的研究团队认为，刺突蛋白的变化存在自然极限，一旦突变超过10次，病毒就不可能继续存活。然而，新序列不仅包含了前十种最有可能出现的突变，还涉及另外十几种突变，霍格称：“直接推翻了我们的假设。”

对班塞尔和霍格来说，最大的问题是：当Moderna疫苗的接种者暴露在含有高度变异新毒株的环境中时，其免疫系统能够识别出变异病毒吗？换句话说，SpikeVax疫苗还有效吗？

时至今日，奥密克戎变异毒株已经从根本上改变了这场疫情的性质，也彻底颠覆了卫生官员、政治家和公众对于最佳防疫策略的认知。这种传染性极强的变异毒株以闪电般的速度横扫全球——迅速超越其它变异毒株，在数十个国家创下了新冠肺炎确诊最高纪录。医院人满为患，无数条生命就此逝去。不过，奥密克戎感染病例下降的速度和变异毒株出现之初的感染速度几乎一样迅速。

正如霍格等人所担心的那样，奥密克戎比先前的变异毒株更能避开人体的免疫防御，无论是以前曾经感染过新冠肺炎，还是已经完成了新冠疫苗的接种，都不例外。但与先前的变异毒株相比，奥密克戎引发重症的几率较低，部分原因是在上呼吸道（鼻咽喉部）繁殖较多，不易感染肺部。已经完成新冠疫苗接种的人——尤其是打过加强针的人——出现重症的可能性还要更低。参照关键考量标准，Moderna的疫苗依然可以有效防疫。

这段令人头晕目眩的抗疫新篇章实在令人悲喜交集，同时也带出了一系列重大问题：随着新冠病毒毒性的弱化及民众免疫力的增强，奥密克戎的出现是否代表着我们向抗疫胜利迈出了一大步？亦或是，这只是末日降临前的一段小插曲？疫苗研发团队能否迅速响应，为我们提供抗击新变异毒株所需要的武器？

对于像班塞尔和霍格这样，已经在抗疫前线奋战了两年的人而言，奥密克戎的出现着实令人难堪。这种变异毒株的传播速度超出了科研能力所能够掌控的范畴，顶尖精密仪器也根本无法预测出它的发展趋势。面对许多问题，我们都只能回答：不知道。实际上，经过近两个月的传播，我们对奥密克戎新变异毒株仍然是一知半解，不确定它将存续多久，也不确定改进后的疫苗（Moderna公司目前正在研发）是否会投入使用，甚至是否有必要这样做。

为了明确未来的方向，我们请Moderna公司进行了一次内部评估，探寻该公司迎战奥密克戎的方式，以及从战略角度考量未来数月乃至数年可能出现的各种情况时所采用的方法。

SpikeVax疫苗对Moderna公司来说至关重要。在新冠肺炎疫情爆发之前，这家前景颇好的新创企业就对应该如何运用所掌握的热点科技颇有一些想法，但却没有什么销售的门路。疫苗的出现改变了一切。2021年，Moderna公司的营收预计达到175亿美元，几乎都是出售SpikeVax疫苗所获得的收益，这也是该公司的年销售额首次突破10亿美元。股票走势也足以彰显其发展之迅猛。2020年1月，Moderna公司的股价约为20美元。2021年8月，股价飙升至近485美元，下半年时又开始暴跌。截至今年1月底，该公司的股价仍然在157美元左右。在此期间，Moderna公司凭借着SpikeVax疫苗带来的收益扩大投资，不断推进mRNA平台的应用。例如，这家新创企业最近开启了巨细胞病毒（CMV）疫苗的三期临床试验。巨细胞病毒具有潜伏性，可以经胎盘感染婴儿，是导致新生儿缺陷的一种常见原因。

Moderna公司宣称，2022年预计将生产多达30亿剂疫苗，远高于2021年的8亿剂。截至今年1月底，全世界约62%的人都已经至少接种过一针疫苗。这也意味着还有数亿人仍未接种疫苗，或者是在等待接种加强针。虽然Moderna公司将继续增量生产SpikeVax疫苗，但班塞尔和霍格也正在争分夺秒地研发奥密克戎靶向疫苗。

当然，Moderna公司需要经过美国食品与药品管理局（FDA）等监管机构的批准，才能够正式推广新版疫苗。今年1月，Moderna公司将应要求进行一项小型临床试验，证明新版疫苗的优势及未来存在的需求。此外，该公司预计将于今年3月或4月提交有关疫苗安全性，以及实验对象在接种奥密克戎靶向加强针之前和之后抗体水平的对比数据。班塞尔称：“我估计，中和抗体的含量会非常高。”和其它新冠疫苗及药物一样，一旦美国食品与药品管理局批准通过，美国疾病预防与控制中心（CDC）就将给出针对性的使用建议。

不过，加强针本身就是广受关注与正义的存在。尽管美国疾病预防与控制中心建议12周岁及以上的民众都要接种加强针，但医疗卫生界的部分人士坚持认为，这是一项错误的政策。费城儿童医院疫苗教育中心（Vaccine Education Center at Children's Hospital of Philadelphia）的主任保罗·奥菲特（Paul Offit）表示，如果是身体健康的年轻人，“接种加强针可以让你多获得三到四个月的保护。但这并不是一种公共卫生策略”。（他还是建议老年人和免疫功能弱的人群接种。）医学界有一群和他意见相同的人，都认为疫苗接种不应该是为了追求“清零”，而应当是为了预防重症。换句话说，我们应该致力于为尚未接种过新冠疫苗的人接种疫苗，而非致力于推广加强针。奥菲特称：“凭加强针是战胜不了疫情的。”

与此同时，各个疫苗研发团队也在部署计划：辉瑞公司（Pfizer）的首席执行官艾伯乐（Albert Bourla）近期透露，该公司已经启动生产，最早将在今年3月正式交付奥密克戎靶向疫苗。今年1月下旬，辉瑞公司宣布，已经开始奥密克戎靶向加强针的成人试验。

在接受《财富》杂志的采访时，班塞尔表示，如果试验数据合格、监管机构批准，并且疫情不会再次出现巨大转折，那么预计最好的策略就是在秋季时推出一种针对奥密克戎变异毒株和SARS-CoV-2原始病毒的多价加强针。

正如美国国家过敏和传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）的所长安东尼·福奇（Anthony Fauci）在今年1月的世界经济论坛（World Economic Forum）上所言：“我们不想像‘打地鼠’那样，每出现一种变异毒株就接种加强针。”

虽然不如人所愿，但自从2020年年末首次发现阿尔法变异毒株和贝塔变异毒株以来，Moderna公司的研究团队确实像是在“打地鼠”。在圣诞节前引发英国旅行禁令的阿尔法变异毒株受到了广泛关注。但霍格等人更在意初现于南非的贝塔变异毒株。上传的研究报告表明，确诊患者病情严重，着实令人担忧。有了应对贝塔变异毒株的经验，Moderna公司的研究团队在迎战奥密克戎时也多了几分把握。

实验室的数据显示，阿尔法变异毒株并未削弱新冠疫苗的防护作用。可是贝塔变异毒株尽管只发生了几次突变，却导致中和抗体的含量降低到了六分之一。Moderna公司的传染病首席科学官安德烈亚·卡尔菲（Andrea Carfi）解释说，研究团队认为，面对贝塔变异毒株，SpikeVax疫苗仍然能够提供足够的防御力，但有可能随着时间的推移，效能降低。应该研发贝塔靶向疫苗，还是研发可以同时抵御原始病毒和新变异毒株的疫苗？

政府官员和科学家各执一词。霍格说：“没有人能够下定论。”病毒是否会继续变异？谁也说服不了谁。近期，监管机构明确表示，改良疫苗的查验标准非常高：制造商必须证明需求存在。但Moderna公司的许多人认为，等到可以拿出证据的时候，一切就都晚了。

经过一年的努力，SpikeVax疫苗终于拿到了批准，得以投入接种。整个Moderna团队都已经十分疲惫。在提高原版疫苗产量的同时，还要争分夺秒地研发新版疫苗，即便拥有Moderna高端mRNA技术平台的加持，也堪称一大壮举。谈及最糟糕的情况时，霍格也保持着乐观态度：“团队里也有人觉得：‘这样做不值得。’我们应该专注于原始病毒，不能在变异毒株上打转。”

Moderna公司的领导层最终认为，相比于白费功夫，不重视变异毒株的潜在风险更大。霍格说：“在抱持乐观希望的同时，也要为最坏的情况做准备。这样最谨慎。”

研究团队制定出了一种三管齐下的策略，此后就一直遵照该策略应对各种变异毒株，包括奥密克戎。他们会针对变异毒株进行三方面的尝试：先测试原始疫苗的加强针，同时研发两种新疫苗，并迅速将其投入临床试验——一种是贝塔靶向疫苗，另一种是综合原始疫苗与贝塔靶向疫苗的mRNA疫苗。

试验结果表明，贝塔靶向疫苗并无特殊效果。几个月后，霍格团队研发的德尔塔靶向疫苗同样如此。两例临床研究均表明，Moderna原始疫苗与变异毒株靶向加强针的防疫效果完全相同。

奥密克戎靶向加强针可能也是一样。然而，即便不会出现新版SpikeVax疫苗，试验过程也能够让人们对这种病毒及其疫苗获得更深的了解。

此类即时试验也证明了mRNA技术所带来的飞跃。在长期缺乏资金的流行病预防及美国公共卫生领域，先前几乎不存在“谨慎”的机会。洛克菲勒基金会流行病预防研究所（Rockefeller Foundation's Pandemic Prevention Institute）的首席执行官、美国生物医学高级研究和发展管理局（Biomedical Advanced Research and Development Authority，在他任职期间对Moderna公司进行了投资）的前高级官员里克·布赖特（Rick Bright）表示：“我非常赞赏Moderna和辉瑞公司。他们在认真考虑所掌握的（科技）力量，以及应该如何凭借这份力量更智慧地思考、研发出更优秀的疫苗。”

变异毒株靶向疫苗尚未通过监管程序，他也对此深感困扰。“如果我们真要一直等，等到毒株发生变异才行动的话，就将面临更大的压力和更混乱的局面。在时间有限的情况下，要做出正确的决定可太不容易了。”

布赖特认为，监管机构和公共卫生官员需要摒弃老旧的意识形态，采用更具创造性的策略。“随着病毒的不断变异，我们眼看着（疫苗）的作用逐渐减弱，却还在自我安慰说，疫苗已经足够好了，确诊和住院人数都得到了控制。但数据表明，局面正在逐渐失控。”

公共卫生界的部分人士表示，迄今为止，关于改进疫苗的讨论似乎都在研发团队的驱动下进行，这难免令人担忧。就流感疫苗而言，经过世界卫生组织（WHO）的推荐、美国食品与药品管理局等监管机构的选择，然后制造商才会投入生产。但在本次新冠肺炎疫情期间，至少从公众角度看来，制造商们走在了最前列。越来越多的利益攸关方一致赞成直接套用每年研发流感疫苗的模式，全球监测网络和关于疫苗菌株选择的定期多国委员会会议均包含在其中。

2021年11月，就在霍格给班塞尔发短信的同一天下午，Moderna公司的一名科学家将新变种的基因序列剪切并粘贴到了该公司的药物设计工作室（Drug Design Studio）上。它看起来有点像是某一个网购平台，但其实是一个人工智能驱动的mRNA优化工具。科学家点击“下单”，短短几分钟内，位于美国马萨诸塞州诺伍德（Norwood）的工厂内的机器人就行动了起来，在移液器中注入质粒。制造新的mRNA疫苗（可以促使人体精准狙击奥密克戎变异毒株）需要三至四周，这是整个过程的第一步。

2021年12月初，当逐渐收集到关于新变异毒株的真实数据时，霍格松了一口气。他说：“我们能够撑过这波疫情。”两剂SpikeVax疫苗并不能有效抵御奥密克戎。三剂疫苗可以。英国的一项研究显示，超过70%的接种过加强针的实验对象即便感染了病毒，也不会出现明显的症状。而且其中90%都只是轻症，无需住院。

如今，随着Moderna公司的奥密克戎靶向和多价疫苗即将进入临床试验，其团队正在研发一种针对流感、新冠和诸如呼吸道合胞病毒（RSV）等呼吸道病毒的泛呼吸道疫苗。这家公司还有一种抗变异疫苗的研发工作也已经进入了初期阶段。从理论上讲，该疫苗能够防御所有的冠状病毒，各种SARS-CoV-2变异毒株就更不在话下了。

这项如同神赐般的创新——无论将由Moderna还是另一家疫苗制造商生产出来——可能就是我们抢先新冠一步的最佳机会。霍格说：“没有任何迹象表明，这种病毒已经停止了变异。它还将继续演变下去，不停地冲击我们的防线。”关键是要及时修补防御系统。

译者：殷圆圆

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四种接种策略

当全世界都在迎战奥密克戎时，卫生官员和Moderna公司等一众疫苗研发团队还在衡量对抗SARS-CoV-2病毒的最佳方法。以下是有待考虑的四种疫苗接种策略：

现有疫苗加强针

数据显示，三针mRNA疫苗能够有效降低因为奥密克戎而出现的住院或急诊需求，并且具有更强大的抗感染特性。至于其防疫效果可以持续多久，以及接种加强针还会有什么影响，目前还有待测试。（以色列已经为60岁及以上的人群接种了第四剂加强针。）

奥密克戎靶向加强针

由于该变异毒株经过了相当多次的突变，有人认为，奥密克戎靶向加强针—能够产生更持久抗体的疫苗—或许是更好的选择。威尔·康奈尔医学院（Weill Cornell Medical College）的一位病毒学家约翰·摩尔（John Moore）表示，目前还不清楚是否有必要进行储备，以应对最糟糕的情况，比如奥密克戎变异毒株还会演变成更具杀伤力的毒株之类。

混合或多价加强针

对追踪病毒状况的一众研究者来说，奥密克戎的出现着实出人意料。它并非是由先前占主导地位的德尔塔变异毒株演变而来，接下来的新变异毒株可能也不会源自奥密克戎。因此，包括Moderna公司的首席执行官班塞尔在内的部分人士认为，最好可以研发出一种能够提供更广泛保护的加强针，既对奥密克戎有效，也对原始毒株有效。

抗变异疫苗

如果用单剂抗变异疫苗或者泛冠状病毒疫苗就可以抵御所有的变异毒株，何必再去逐个击破？2022年内还无法实现，但流行病防范创新联盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations）已经投入了2亿美元。流行病防范创新联盟的疫苗研发主任梅拉尼·萨维尔（Melanie Saville）说：“我们希望能够抢先病毒一步，而非跟在病毒的身后亦步亦趋。”