不管是发现生物学还是前基因组学，都遵循线性路径：先建立假设，然后设计实验，仔细控制变量，一个一个证明或反驳假设。

此类“经典”方式面临不少挑战，“一步一步来”节奏缓慢不说，建立假设时也严重受到目前知识和想象力的局限。人们并不知道自己不知道哪些，也无法界定未知知识领域的范围，到底未知部分小如顶针，还是大如无边汪洋？

在生物学方面，我们的知识仍然非常有限。虽然数十年来的各种发现令人大开眼界，但即便面对研究最充分的囊性纤维化等单基因疾病，人类的知识仍然存在巨大差距。直到2018年，科学家们才利用单细胞基因组学发现了呼吸道里表达CFTR突变导致囊性纤维化的细胞类型。

虽然下面这句话准确介绍了基因组学领域，但完全忽略了基因组学平台对科学实验的巨大影响：

“基因组学：生物技术的分支，主要关于将遗传学和分子生物学技术应用于基因定位和DNA测序或特定生物体的完整基因组。”——韦氏词典

过去20年里，阵列、新一代测序和单细胞分析等实验平台在降低实验成本的同时显著提高了实验能力，从而实现了单次实验完成全基因组分析。

随着指数级进步（10^6+），诸多非假设驱动的方法变为可能，推动基因组学领域向前发展。刚开始，科学家们只能建立和测试关于单个基因的假设（然后推倒重来），现在则可以同时研究多个基因。

虽然非假设驱动以及庞大的多重实验推动生物学领域大幅进步，但在很大程度上是一场基于观察的革命。

举例来说，全基因组关联研究（GWAS）中，科学家通常在整个基因组中比较患病人群和对照人群，寻找统计意义上不同类型的变异。相关研究确认假定的致病变异，并推断出假定的致病基因。

进展相当不错。不过仍然存在两个限制因素：

1.人们只能依靠低产量高成本的实验验证发现。此外，鉴定出的变异往往与目前对该疾病的理解没有关联，出现在“垃圾”DNA中。之所以被称为垃圾，主要因为目前还不了解其功能的重要性。

2.也许更重要的是，研究范围仅限于自然出现的生物学。我们只是在测试自然界中的存在，但进化并不完全。能测试非自然变异才可以解决“在灯柱下找钥匙”的难题，大大拓展探索空间，也极有可能发掘很多迄今难以想象的生物学观点和潜在的商业机会。

例如CRISPR技术等合成生物学的进展，再加上基因组学与合成生物学初步融合，推动基因组学探索自然遗传空间以外更多领域，从“观察自然”的科学转型为干预性努力。

通过新一代测序技术能看到数百万种自然变异，但如果能干预细胞出现新变异，然后大规模观察、测试和测量结果，将极大扩展生物学知识范畴。

一种早期方式是Perturb-seq技术，利用该技术研究人员能让单个细胞中的单个基因失效，一次让数千个失效，然后通过RNA测序观察结果。

Perturb-seq技术可提供基因组范围和分辨率，在基因组中进行多重干预，第一次能做到分析非自然构型。

然而，Perturb-seq技术只能处理一种类型的突变，即停止单个基因的转录。要使用其他工具才能在基因组范围内实验性分析其他类型的遗传变异，例如单核苷酸多态性、多碱基变异、结构变化，以及启动子互换等。

除了提升生物潜能，科学家还希望探索变异组合中的单个变异。由单一高渗透性变异引起的疾病方面，我们已经积攒了不少经验。

事实上，正是相关知识推动制药和生物技术公司发现更多治疗罕见病的方法。我们对单基因疾病了解很多，因为很容易用现有的工具进行研究。然而，大多数困扰社会的疾病，例如心脏病和癌症都是多个基因相互作用的结果。为深入了解其中的复杂性，我们需要基因组规模的工具，在细胞系中产生多个突变，在不同环境下测试，这里提到的都是大规模多重实验，要付出一定的成本。

例如，Inscripta最近推出的新工具产生了超过200000个大规模并行、精确定义的变异，主要针对大肠杆菌基因组。

最后得到了一些明显效果：（1）发现了100多种能提高赖氨酸产量的变异，大多数不在已知基因范围内；（2）发现有三种变异单个存在时仅能提高几倍产量，但联合起来可以提高逾14000倍产量。相关结果进一步体现出人类对生物学的理解是多么有限，即使在研究最多的机体里采用最常见的手段。

最新进展让人了解到海量新知识，也重新激起了科学家和企业家的兴趣。了解越多，就越意识到仍然需要学习。

使用分布式基因组工具可以实现高性价比，高度多重且递归的基因编辑，还能结合当前的遗传分析平台，如单细胞和新一代测序，实现闭环干预和分析，充分发挥探索自然变异的潜力。

至于相关技术会如何影响人们对生物学的理解，以及治疗疾病、提高农作物产量和开发新材料方面会出现哪些新产品，很难想象，预测更难。（财富中文网）

约翰·施蒂尔普纳格尔是Illumina和Ariosa Diagnostics的联合创始人。此外，他目前担任Inscripta的董事会主席。布莱恩·罗伯茨是Venrock的合伙人。

如前述，Venrock是Inscripta的投资人。

译者：冯丰

审校：夏林