百健公司能制止记忆窃贼吗？
“其中不乏一些狂热情绪。”杜克大学（Duke）神经认知紊乱治疗项目的负责人穆拉利·多雷斯瓦米（P. Murali Doraiswamy）说，百健公司的发现同样给他留下了深刻印象。生物技术领域里的一位知名博主对当前这种情绪的诊断结论是：“欣快症”。
甚至连行业竞争对手似乎也感到精神振奋、印象深刻。辉瑞公司神经科学部门的首席科学官迈克尔·埃勒斯（Michael Ehlers）把这些数据描述为该领域多年来最大的突破之一。为了能够听到有更多的人谈论，百健公司的这种药物已经得到了整个阿尔茨海默氏症研究领域的认可。许多人都表示，在经历了多年的失败和错误尝试之后，我们终于迎来了一个转折点。
不过，我们能够走到今天，并非归功于一家公司的努力，而是两家公司共同努力的结果：首当其冲的是百健公司，这家拥有大量现金的后来者对另外一家生物技术公司研发的单一药物寄予了厚望；另外一家则是拥有139年历史的礼来公司，它花费了26年时间，并且耗费巨额资金去追求一个难以捉摸的目标，这项工作基本上是在公司自己的研究实验室里完成的。它们在制药领域共同演绎了一个“龟兔赛跑”的故事，但是过程更为曲折。从目前来看，似乎是兔子取得了胜利。
阿尔茨海默氏症属于绝症，它会让患者慢慢失去记忆，以及生活的独立性，目前患阿尔茨海默氏症的美国人达530万。到2025年，随着“婴儿潮”的一代人步入老年，以及他们的寿命越来越长，这个数字有可能上升至800万人。到2050年，这个数字有可能继续扩大近三倍，而更广泛意义上的人口预计增长近25%。
重要的是，阿尔茨海默氏症还是美国花费最昂贵的慢性病。2014年，这部分病患的护理费用—其中大部分由联邦医疗保险（Medicare）和医疗补助计划（Medicaid）承担—为2,140亿美元。阿尔茨海默氏症协会（Alzheimer's Association）预计，如果目前的趋势继续下去，到2050年这个数字将会达到1.1万亿美元。
长期以来，这些数字一直吸引着许多制药公司。在它们看来，这个严峻的医学挑战是一个尚未开发的巨大机遇。礼来公司深知其中的潜能，但是在1989年公司聘请南加州大学（University of Southern California）的博士后研究员帕特里克·梅（Patrick May）开展这种疾病的研究工作时，公司对如何利用这个潜能还不是非常清楚，只有一个模糊的概念。
大约在一个多世纪以前，德国的精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）对他的病人奥古斯特·德特尔（Auguste Deter）特殊的精神状态产生了兴趣，这位51岁的妇女似乎过早地失去了记忆。当时，衰老自然而然地被视为老龄化的一部分，德特尔在偶尔清醒时告诉这位医生：“我不知道我是谁。”但是这样的情况对于德特尔而言似乎发生的过早了。当德特尔于1906年去世时，阿尔茨海默解剖了她的大脑：大脑已经出现了一定程度的萎缩，而且出现病变的脑组织在神经元及其周围出现了明显的斑块。这些沉积物—后来人们按照其特点称之为淀粉样斑块和神经元纤维缠结（或tau）—被视为患上阿尔茨海默氏症的标志。
尽管有了这个先发优势，但是制药行业并未对这种疾病引起重视，直到70年后，研究人员才开始认识到，阿尔茨海默氏症并非是一种罕见的现象，而是造成人类痴呆的主要原因。
因为开发出抗抑郁药物百忧解（Prozac）而获得巨额现金回报的礼来公司为这种疾病投入了一定的研究资金，到1995年公司发现了一种名为酸诺美林（xanomeline）的分子，公司认为它有可能让痴呆患者恢复记忆。礼来公司的市场营销部门为这个前景感到兴奋不已，于是游说管理层收购阿洛伊斯·阿尔茨海默童年时在巴伐利亚的家，这是一幢位于德国马克特布赖特（Marktbreit）、并且由常青藤覆盖的小屋，营销团队希望借此作为该药的发布地。但是后来这个药物在临床测试中失败了。
奇怪的是，早期的候选药物并没有把注意力集中在阿尔茨海默医生在他的病人身上发现的两个异常的大脑沉积物上，即淀粉样斑块和tau。40年的研究仍然未能使其中的任何一种沉积物对该疾病的研究产生作用，但是有一种理论却成为了主流。这个被称为淀粉样蛋白假说的理论认为，当通常经由大脑循环的蛋白质β-淀粉样蛋白开始集聚时—这要么是因为产生的过多，要么是因为从这个器官当中清除的不够多—阿尔茨海默氏症患者的体内就会出现病变。这种淀粉样蛋白通过集聚在神经元周围形成斑块，导致神经键紊乱并且抑制细胞工作。由此又导致神经元上负责基本细胞功能的蛋白质tau出现问题。由于这些斑块和tau的“缠结”在大脑当中扩散，造成神经元死亡，而且越来越多的精神活动开始消失。
帕特里克·梅是这个领域中率先提出支持这个见解的人之一。起初，他的团队在偶然间发现了一种化合物，他们起名为LY-411575，这种化合物在小白鼠身上的测试效果非常好，梅确信它终有一天会被记入进医学教科书里。但是当他们用这种化合物在狗身上做实验时，却导致狗的肠胃道系统充满了粘液。这种化合物失败了。这样的实验发生了一次又一次，当他对以淀粉样蛋白为目标的分子产生希望后，这种分子要么是在动物实验阶段失败，要么是在人类测试阶段失败。
不过，他们最终迎来了semagacestat。这个通过初期测试检验的药物是礼来公司在阿尔茨海默氏症治疗领域第一次取得真正意义上的成功。除了会导致一些皮疹外，这个药物似乎没有其他任何副作用。2008年，也就是梅在礼来公司工作了近20年之后，他的小组启动了礼来公司在阿尔茨海默氏症领域的第一次大规模阶段3实验。通常，阶段3的研究是人类药物实验过程当中规模最大、耗资最高的阶段，这次实验涉及31个国家/地区的2,600名参与者，公司将对他们开展为期21个月的研究。
实验开展两年之后，礼来公司接到了该研究团队独立安全督查的电话。实验中出现了一个问题：服用这种药物的参与者在认知测试中的得分比那些服用安慰剂的患者还要低。Semagacestat似乎加快了参与者的病情。这次实验结束了。
“我们感到震惊。”礼来公司时任阿尔茨海默氏症项目的医药主管埃里克·西默斯（Eric Siemers）说。“如果它只是没有奏效，我们其实早已经对这样的可能性做好了准备，但这个结果却是我们根本没有预料到的。我们感到伤心不已。”
梅的妻子在这个消息宣布前的几个月意外去世，为此梅说，唯一的安慰是她没有看到自己21年的努力化为泡影。“这个消息令人绝望。”他说。“简直令人绝望。”
当乔治·斯坎格斯（George Scangos）于2010年7月进入百健公司时，阿尔茨海默氏症治疗药物的研发迎来了曙光。生物学家斯坎格斯是一名博士后研究员，他因为帮助完成了第一个在老鼠身上的转基因而登上了《纽约时报》（New York Times）的头版头条。在20世纪80年代末加入生物技术领域之前，他一直是位教授。
不过，百健公司当时面临的挑战更多的是来自于管理领域，而非学术领域。斯坎格斯接手的公司战线拉得过长，而且公司的科学家们致力于5个治疗学领域的研究，导致百健看上去像是一家4倍于它的实际规模的制药公司。“公司有太多的人冲着两个人指手画脚，告诉他们做什么，以及实现什么目标。”他说。
作为美国历史上最悠久的独立生物技术公司，百健因为一系列治疗多发性硬化症的突破性的药物而家喻户晓。这让斯坎格斯继续投资该领域成为了天经地义的事。他认为，在肿瘤学和心血管领域展开竞争并非明智之举，因为已经有许多竞争对手在这两个领域里取得了领先地位，于是他迅速关闭了这些项目。一个更加棘手的问题是，如何应对生物技术领域方兴未艾的趋势，即治疗阿尔茨海默氏症的努力，当时的研发集中在瑞士的Neurimmune公司研发的单一的抗淀粉样蛋白抗体aducanumab身上。
对于百健公司而言，阿尔茨海默氏症并非完全是自然科学领域。这个已经让规模更大、资金更加充裕的制药公司困扰多年的疾病，从未在百健公司的战略规划中占据显著位置。此外，包括礼来和辉瑞在内的至少4家制药公司正在积极致力于研究以淀粉样蛋白为目标的抗体，而百健公司也不例外。可以预见，百健有可能会成为第五家冲过终点线的公司。
百健完全有可能成为又一家在某个最终未能成功上市的产品上投入巨资的公司，通常开发治疗中枢神经系统的普通药物的平均开销是15亿美元，并且耗时达15年。不过，人们的脑海中还时常浮现出2001年Elan公司在该领域的实验所遭遇到的灾难性结果。当时这家爱尔兰公司[因为公司被处方药制药公司百利高（Perrigo）收购]向病人注射了一种β-淀粉样蛋白，理论上而言它会刺激免疫系统对斑块产生反应。当6%的临床实验参与者患上了脑膜脑炎时，人们的希望破碎了，因为这是大脑和脊髓出现的一种严重炎症。
研究人员已经分裂为了两派—一派人希望把注意力集中在β-淀粉样蛋白上（大家称之为“BAP派”），另外一派人认为tau是最有价值的目标（大家称之为“tau派”）—每一种新的淀粉样蛋白药物的失败只会加深两派的分歧。逐渐地，科学界的评论人士开始抱怨，阿尔茨海默氏症的研究偏离了轨道，而且数十年的努力以及数十亿美元的投资全都打了水漂，因为它们盯错了目标。
14年前，当斯坎格斯还在拜耳公司（Bayer）工作时，他曾经短暂地研究过阿尔茨海默氏症。“如果认为我对这个问题有深刻认识，那真是自欺欺人了。”现在他说道，“但是你还得下番赌注才行。”
就在这时，阿尔·桑德洛克（Al Sandrock）出现了。态度悲观的桑德洛克留着一头浓密的黑发，而且浑身散发着一股科学家的疯狂劲儿。他是百健公司神经学研发部的负责人，而且迫不及待地要向他的新老板介绍adu。这个抗体源自于瑞士老年捐献者的免疫细胞所传达出的基因信息，这些捐献者的身体尤其健康，而且思维敏捷。这种方法凭借的是一种直觉，换言之，可以让这些人在进入老年之后还能思维敏捷的东西，同样可以帮助阿尔茨海默氏症的患者保持记忆不会丧失。
