百健公司能制止记忆窃贼吗？

    百健公司的科学家们在实验室里不断地开展研究工作，想要研发出类似的化合物，但是却一无所获。“我们一直在用传统的技术开展研究—也就是从让老鼠获得免疫能力开始—我们花费了大量的时间。”桑德洛克回忆道。“与此同时，我在苏黎世的好友罗杰（Roger）也正在病人当中挑选具有我们正在寻找的此类特点的患者！”

    实际上，这种抗体似乎具有非凡的特性。它会与淀粉样蛋白斑块有效地结合，而且在用老年小白鼠做实验时，斑块显著减少。百健公司从Neurimmune公司获得了这种抗体的授权，它买入世界各地的权利，以便开展相应的研发和商业化工作，并最终获得了专利费。

    源自于人类的这种抗体却产生了有趣的难题：为了在动物对象身上实验这种抗体，百健公司就得使之逆化，也就是“鼠化”。制药行业通常都是反其道而行之，要让在老鼠身上研制出的抗体变得适合于人体使用。

    可是，几乎没有哪位桑德洛克的同事与他一样对这种分子充满热情，许多人认为公司闯入阿尔茨海默氏症治疗领域纯属荒唐之举。首先，抗体是一种不太可靠的办法，由于形体过大，以致很难渗透进血脑屏障，但是如果要让抗体接触到目标，这个步骤就至关重要。

    不过重要的并不是同事们对adu持有怀疑态度，而是斯坎格斯信任桑德洛克。“身为CEO，职责之一就是评估你的手下。”斯坎格斯说。“你必须做出大胆的判断，谁有天赋，谁敢讲真话，谁直言不讳，谁在寻找好办法和好药物方面嗅觉灵敏。”

    在接下来的若干年里，百健公司看到竞争对手研发的4种抗淀粉样蛋白抗体或者走向失败，或者在临床开发阶段被停止。即使坚定的拥趸桑德洛克也备感压力。“公司外的许多同事在不断地敲打我，公司内的同事就更不用提了，他们认为淀粉样蛋白假设就是错误的。”他说。

    不过，他的老板却丝毫也不担忧。“大家过于重视负面数据了。”斯坎格斯说。他说，当出现问题时，“应该问的是，‘它为什么没能奏效？’”

    这正是百健公司的团队向adu的竞争对手提出的问题。他们认为，从证据中可以获得三种不同的答案。首先，一些公司在那些起初并未真正患上阿尔茨海默氏症的病人身上测试它们的药物。其次，一些竞争制剂是否真的与其目标，即淀粉样蛋白发生反应尚不清楚。第三，这些公司测试药物的时间太晚了：患者已经病入膏肓。

    斯坎格斯在接管百健公司后做出的明智决策之一就是聘用了阿贾伊·维尔马（Ajay Verma）。精力充沛的神经学专家维尔马此前在诺华（Novartis）和默沙东（Merck）任职，而且在谈论有关大脑的疾病时，使用的全都是进化论的词语，同事们都称他为公司的“Q先生”——也就是007系列电影中足智多谋的发明家Q。（他的正式头衔是实验性药物副总裁。）他的团队的工作就是找出测试adu的最佳办法。

    他的首要任务就是确定参加实验的病人患有阿尔茨海默氏症，让人惊讶的是，这项工作并不简单。直到最近，我们也只是通过尸体解剖才有可能确定诊断对象是否真正患有这种疾病（1906年，奥古斯特·德特尔也是通过同样的方法才确诊）。在诊断活着的病患时，医生必须密切关注日益严重的痴呆现象，这主要依靠其亲属的转述，或者相对简单的精神测试的结果。这样的评估往往把那些患有其他类型痴呆症的人网罗进来。

    然而，维尔马为百健公司的病患筛查流程引入了一项重要的新兴技术，成像设备可以让临床医生精确定位大脑中的淀粉样蛋白（以及最近的tau）沉积物，并且让病情发展可视化。这种方法的重要性绝不是听上去那么简单。在申请加入百健公司adu阶段1实验的病人中，没有患病的报名者多达40%，尽管他们也表现出了早期痴呆的症状。

    听起来似乎很简单，但是原则上讲，抗淀粉样蛋白药物不会在那些大脑中没有淀粉样蛋白沉积物的患者身上起作用。实际上，这正是导致礼来公司的另外一种药物solanezumab在实验中失败的原因。礼来公司发现—可惜，这是公司事后才知道的—在sola的阶段3大规模实验中，多达25%的参与者的大脑中没有淀粉样蛋白斑块。

    当然，第二个任务就是确保药物可以接触到正确的目标。这个问题的答案还是与上述的成像技术有关。具有讽刺意味的是，该技术依赖于礼来公司拥有的放射性示踪剂。

    百健公司的创新是，全额支付在阶段1实验中价格惊人的成像费用，这个初始阶段的研究主要是用来确定实验药剂的正确用量。在百健公司的adu实验中，有166名志愿者接受了从多次核磁共振成像（MRI）、葡萄糖大脑正电子发射断层扫描（PET scan），到腰椎穿刺的一系列疗程。

    但真正决定性的变化是确定哪些病患人群是治疗的目标。无独有偶，这个认识与其他认知一样，也是源自于礼来公司的失败的实验，这个发现就是在病人刚刚患病时，为了避免出现严重损害，让病人服用清除淀粉样蛋白的药物。

    事实证明，在阿尔茨海默氏症病人出现患病症状前15年，淀粉样蛋白就开始在病人的大脑中集聚了。对于整个研究领域而言，这个发现无异于醍醐灌顶：也许这些药物不起作用是因为服用的太迟了。

    这正是百健公司的adu实验引发轰动的原因。这个实验表明，患有轻微阿尔茨海默氏症的病人，甚至是早期患者（即出现“前驱症状”）有可能通过及早治疗改善病情。尽管这个实验的目的并非是测试这种药物的疗效，但是这种药物似乎可以延缓阿尔茨海默氏症病人的记忆力衰退和思维退化的速度。经过一年的治疗，接受药物实验的志愿者在认知测试当中的表现远远好于服用安慰剂的群体，不过对于这个结果应该持审慎态度，因为实验样本的数量毕竟还很小（而且实验本身也还经不起考验）。不管怎样，事实情况是，这个有确凿的生物学变化证据佐证的明显的临床变化—即淀粉样蛋白斑块的明显减少—增加了这个发现的可信度。

    这正是百健公司团队看待它的态度，即使他们自己也并不完全确信。“坦率地讲，我们非常吃惊。”2011年进入百健公司担任研发部门负责人的道格·威廉姆斯（Doug Williams）说。“我一直觉得会有哪个部分不相吻合，但是每个数据都能拼合进来，它是剂量效应，并且由时间决定，安慰剂的表现也是中规中矩。无论从何种角度来看，它都有效。”

    在公司之外，许多制药行业的高管也因为受到启发而感到激动不已。百健公司早期的发现如果得到证实，那将是一个罕见的发财机会。如果最终证明，抗阿尔茨海默氏症药物与预防性药物一样有效，而且如果病人及早服用，就会像数百万人服用他汀类药物预防心脏病一样，那么这个商业模式有可能变得极其赚钱。美国国家老龄化研究所（National Institute on Aging）正在为一系列预防性研究提供资助，目的就是检测这个理论。

    杜克大学的多雷斯瓦米说，它再次为这一领域注入活力。“你也许要接受4至6年的治疗，或者接受10年的预防性治疗。”他说。“很显然，这是一个难以置信的获利机会。”

    去年12月，也就是百健公司在尼斯发表戏剧性演讲的前三个月，公司宣布adu实验从阶段1进入阶段3，这一阶段的实验成本高昂，而且需要有大量病人参与。但是分析人士猜测，即使再次得出有力的研究成果（而且没有任何其他并发症），百健公司至少在2018年之前还无法在市场上推出相应的药物。（股价的下调也许就是对这一现实情况的反映；在4月底，公司的股价为423美元。）

    这意味着，龟兔赛跑还未结束。礼来已经开始sola的第三次阶段3实验，这一次只允许通过预审的、患有轻微阿尔茨海默氏症的病人参加。美国国家老龄化研究所也在它的一项研究中评估礼来公司的药物，因为该药似乎在一些病人的认知力上产生了一定的疗效。它也有可能在2018年推出。

    此外，两家公司都还在研究许多其他治疗阿尔茨海默氏症的药物。百健公司的威廉姆斯说：“我们是它们的1/4。”

    专家说，如果它们获得批准，它们在市场全都有发展的空间。越来越多的证据显示，阿尔茨海默氏症是一种复杂的疾病，每位病人个体的生物学状况会对病情产生重要的影响。与癌症治疗一样，大部分的阿尔茨海默氏症患者有可能需要综合治疗方案。最终，龟兔也许会在终点线共同庆祝胜利。（财富中文网）

    译者：钱志清