研究癌症疫苗的攻坚战

一个多世纪以前，医生们发现了一个有趣的巧合：癌症患者在受到细菌感染之后，其癌肿有时会萎缩。这使人们产生了这样的想法：用癌症疫苗来调动人体的免疫系统，像对细菌那样对癌细胞发起进攻，从而使看来发生在一些幸运患者身上的现象得以再现。与我们所熟悉的那种预防麻疹、流感和其他传染病的防疫针不同的是，癌症疫苗具有治疗作用：医生们只在患者发病之后为其接种这种疫苗，以使免疫系统对体内肿瘤病变发挥抵御功能。

关于这个想法的好消息是，看来自19 世纪起它一直是起作用的──在试过这种办法的首批病人中的一位病人身上，隆起的颈部肿块萎缩了。坏消息是，它的效果不稳定。就像彩票这个魔鬼一样，通常癌症疫苗试验的成功率仅仅足以诱惑雄心勃勃的医生和陷入绝望的患者去一次又一次地尝试。

48 岁的圣迭戈居民劳拉•艾布拉姆斯（Laura Abrams）是成功者之一，她的故事使那些热衷于这项工作的人保持信心。1985 年，她被诊断为转移性黑色素瘤──这种皮肤癌已经转移到她的肺部和其他组织了。“当时我已在做离开人世的准备，”她说，“医生告诉我只能再活六个月。”

后来她听说洛杉矶一位名叫马尔科姆•米切尔（Malcolm Mitchell）的医生制成了一种试验性黑色素瘤疫苗。正如小儿麻痹症疫苗是由引起小儿麻痹症的病毒制成的一样，米切尔所制的复合物中包含着与黑色素瘤相似的分子：人类皮肤癌细胞。他用一个不锈钢搅拌器把这些细胞碾碎，制成疫苗。

艾布拉姆斯注射这种疫苗七个星期后，肺部的肿瘤就消失了。后来，她皮肤下的数十个肿块也不见了。这些年来，她借助于其他一些疗法战胜了两次复发。现在，据人们所知，她是最早试用疫苗的重症患者中存活时间最长的人。“我成了宣传黑色素瘤治疗成功的最佳样板，”她在列举报道她的病例的文章和电视节目时这样说。“不过，现在我不再接受很多采访了。那会使人觉得｀哦，原来就只有这么一个例子啊。＇”

不过，由于可靠的数据不断增加，癌症疫苗最终还是开始闪烁出药物奇迹的光环了。最近，一些大型制药厂商在这种疫苗上押了很大的赌注，这是表明发生变化的一个很说明问题的迹象。去年，法国罗纳•普朗集团（Rh e-Poulenc Group）下属的巴斯德─梅里厄─康诺特公司（Pasteur M ieux Connaught）开始实施一项为期十年的研制癌症疫苗的计划，总预算为 3.5 亿美元。10 月份，史克必成公司（SmithKline Beechham）同意为西雅图的一家生物技术公司──科里克萨公司（Corixa）投资两亿美元，用来研究癌症疫苗及相关药物。谢林─普劳公司（Schering-Plough）、百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）、希龙公司（Chiron）、真齐美公司（Genzyme）和其他生物技术公司也都在为这项工作投资。

这个变化是在极不张扬的情况下发生的。癌症疫苗研究人员牢记着这个领域的历史上那些令人过早抱有希望的事件，很少炫耀他们掌握的资料。唐纳德•莫顿（Donald L. Morton）医生在潜心研究 30 年之后，最近取得了一个具有里程碑意义的重大成果：全国癌症研究所（National Cancer Institute）认为，他的 CancerVax 疫苗在人体上进行初步试验的结果是如此令人鼓舞，以致它拿出了 3,400 万美元用来进行临床试验，最终可能使该疫苗获得食品和药物管理局的批准。但是，设在加州圣莫尼卡的约翰•韦恩癌症研究所（John Wayne Cancer Institute）的医疗部主任莫顿还不急于庆贺成功。“我们正处于开始阶段的末尾，”他说。

他和其他医生痛切地意识到，攻克癌症之战是渐进式的，是一种艰苦的丛林战。大多数抗癌新药最初都是在晚期病人身上试验的。对这些病人来说，长期存活通常是指一年或两年；“特效药”则是一个有着多种含义的字眼。但是，与去年春天关于在小鼠身上表明有效的抗癌药物的宣传不同的是，对癌症疫苗所抱有的越来越高的希望主要是来自人体试验数据。

自 80 年代中期以来，已有 2,000 多名患者在临床试验中接受了各种疫苗的注射。有超过六种药物正在进行最后一期即“第三期试验”，这也是为取得食品和药物管理局批准所必须进行的试验。这第一批药物主要是针对黑色素瘤的，因为它似乎比大多数其他癌症更容易受到免疫系统的攻击。有两家公司──马里兰州罗克维尔的恩特拉塞尔公司（Intracel）和蒙大拿州汉米尔顿的里比免疫化学制剂研究公司（Ribi Immuno-Chem Research）说，它们计划在几个月内争取使疫苗获得批准。

肿瘤学家并不指望十多年前研制的这首批疫苗能创造奇迹。用里比公司研制的美拉辛（Melacine）进行的临床试验证明，它只使大约 20% 的患者的肿瘤缩小了，在总的存活期方面则与常规药物相仿。但是，过去两年的报告表明，疫苗正显示出更大的疗效。

当米切尔医生为 18 位使用了美拉辛而未见效的患者注射了一种叫阿尔法干扰素（alpha interferon）的免疫系统刺激药物之后，其中八人的肿瘤变小了。这表明，把这两种药合起来用可能使美拉辛的有效率提高两倍，达到 60%。出售阿尔法干扰素的谢林─普劳公司已于 3 月份取得了使用美拉辛的许可，现正提供资金进行这两种药物合用的临床试验。

费城托马斯杰斐逊大学的研究人员去年提出报告说，注射了癌症疫苗的转移性黑色素瘤癌患者中，约有 60% 的人存活了至少五年，而在有关其他疗法的研究中，这个比例仅为三分之一或更少。堪萨斯城的 AVAX 技术公司（AVAX Technologies）最近开始对这种疫苗进行第三期试验。该疫苗是这样制成的：提取一名患者的癌细胞，对之进行化学处理，使它们能激起免疫系统的攻击，然后再注射到患者体内。

1996 年的一项报告显示，一批接受了莫顿医生的 CanceVax 治疗的晚期黑色素瘤患者的五年存活率为 25%，四倍于采用其他疗法的同类患者。

在为取得食品和药物管理局批准而必须进行的范围更大、要求更严的试验中，上述令人振奋的成功率也许会降低。癌症疫苗也许会有其他一些严重的局限性。看来，它们对大块肿瘤的疗效不大──在那类肿瘤中，它们的最大用途可能是在手术后清除癌细胞。而且，像 AVAX 公司的那种疫苗可能不会广泛采用，因为那需要抽取患者自己的癌细胞然后再重新注射到体内。在癌症被早期发现、肿块不大时，获取足够的细胞制作这种“自体”药物是不可行的，而且制药商们也不愿意支持自体疫苗的研制，因为他们觉得这与其说是一种产品，不如说是一种服务。

但是，疫苗的一个好处可能抵消这些缺陷：它们的副作用比较小，往往只是注射部位发生溃烂而已。这没有什么奇怪：科学家们早就知道，免疫系统能够把有病的细胞识别出来，不会造成多少连带损害──不然的话，我们患过感冒之后就得重长一个鼻子了。如果癌症疫苗获得批准，那么，“不吃苦头便没有甜头”这个可恨的原则就可以颠倒过来了，这可是很少见的事。

用于治疗癌症的药物和辐射大都会伤害所有快速繁殖的细胞，使免疫系统受到抑制。这除了使患者容易受到致命的感染之外，还会损害人体天然的防癌能力。科学家们相信，免疫系统能够剔除那些遗传结构出了故障的细胞；那些游离于免疫系统侦察之外的细胞会成为自我复制的魔鬼。

癌细胞与细菌不同。它们与正常细胞只有细微的差别，看起来就像科学家们所称的“自身”──这个术语指的是那样一类细胞：在担负警察任务的免疫系统看来，它们表面上显示出的特异分子，即细胞所带有的相当于每个人的指纹那样的东西，都是正常的。免疫系统攻击这种细胞的能力受到很大的限制，这种现象称为耐受性。癌症疫苗研究的主要目标便是大大克服这种耐受性，以便造成对某种目标明确的“自身”的破坏力。“如果你能打破耐受性，你就能够治疗癌症了，”约翰斯霍普金斯大学的疫苗研究人员德鲁•帕多尔（Drew Pardoll）说。

数十年来，研究人员一直试图用注射像细菌提取物这样的普通免疫刺激剂来战胜耐受性。这些刺激剂使免疫系统处于高度狂躁状态──这种策略就好比放出警犬去追踪逃犯，但事先却没有让它闻一闻那逃犯的衣服。这种狂躁状态可能加强对看起来像是有缺陷的细胞的攻击，但注射没有帮助免疫细胞解决那个基本的问题：把健康的“自身”同癌区分开来。

后来，研究人员满怀希望地转向用生物工程办法制成的免疫增强剂，如interleukin-2。他们又一次失望了。癌肿有时会缩小，但更常见的情况是，这种药物只是导致患者发烧，体质更加虚弱，而没有什么实际疗效。

这个领域几乎消亡了，但少数坚定不移者依旧探索不缀。其中的一位就是加州的莫顿医生。他在黑色素瘤患者的血液中发现了一些抗体，这些抗体在试管中对他们的癌细胞发起了攻击。这是一个迹象，它说明，即便免疫系统不能完全打破耐受性，它确实能够发现癌的发狂的“自身”。经过几十年的失败之后，莫顿医生终于在 80 年代末开始在 CancerVax 的研制中取得了某种成功。这种疫苗包含三种活的黑色素瘤细胞，这些细胞经过辐射处理已经没有危害了。在把它们注射到人体内后，它们有时会引起免疫系统的强力攻击。

劳拉•艾布拉姆斯的医生米切尔是另一位不屈不挠的探索者。他现在在底特律的卡尔马诺斯癌症研究所（Karmanos Cancer Institute）工作。长期以来，他一直梦想利用日益增多的生物技术手段在分子层面上对免疫系统攻击癌肿的过程加以分析，以便了解应当如何增强这种反应。单是注射他研制的浆状癌细胞不能促使免疫系统达到他所需要的那种狂躁水平。这使他在 1985 年去找埃德加•里比（Edgar Ribi）。这位研究人员是已知最有效的免疫刺激剂之一的研制者。

这种刺激剂的基本成份是内毒素。所谓内毒素，就是指那种即使使用的剂量很小也会引起能导致致死性休克的强烈免疫反应的细菌分子──有炎症的患者有时在接受抗生素治疗后会死去，因为他们体内的细菌会分裂，释放出大量的毒素。里比找到了一种通过对这种化合物作出化学改变来弱化这种反应的办法。这位瑞士移民的职业生涯大部分是在落基山实验室（Rocky Mountain Laboratory）中度过的，那是设在蒙大拿州汉米尔顿的一个联邦研究机构。1981 年，他创办了里比免疫化学制剂公司。当米切尔打电话给他的时候，他很乐意地提供了一些由他研制的增强剂，供研究疫苗之用。后来便得到了意外的收获，但也发生了悲剧。

“我为之注射了疫苗的第一位患者的肿瘤萎缩了，”米切尔说。他原先估计充其量只会产生对研究工作有益的一定程度的疗效。但是，当劳拉•艾布拉姆斯和其他一些患者的肿瘤也都有所好转时，这位喜出望外的科学家便又重操起医生的旧业来了。“我知道我有某种具有治疗价值的东西，”他说。不久后，他在于匈牙利举行的一次学术会议上遇见了里比。里比一边听米切尔谈着，一边兴奋地把这位肿瘤学家的发现和想法记下来，准备进行雄心更大的临床试验。但是，在开完会返回美国的途中，里比的私人飞机撞到了离家不远的一座山上，他本人也不幸遇难。

“我是他在世时最后见过他的人之一，”米切尔说。“那飞机没有起火，他在我们会面时做的笔记也找到了。公司立即请我去一趟，我解释了那笔记上的话是什么意思。”为实现公司创建者的未竟心愿，里比的公司开始了把米切尔的合剂推向市场的漫长历程。

为了寻求证明有效性的最快捷途径，里比公司的智囊班子作出了一个很冒险的决定：首先在晚期（第四期）黑色素瘤患者身上试验疫苗。对这种晚期的病人进行临床试验，时间不会持续很久──这是个很残酷的事实，但对经费有限的新项目却是一个很有利的条件。当然，它的不利之处是，在这样危重的病人身上必须真有突破才能显示出明显的效果。里比公司最终在 1994 年报告的结果很一般，这说明，美拉辛算不上突破。

不过，该公司的首席执行官罗伯特•伊夫（Robert E. Ivy）认为，已有的数据的确证明注射疫苗较之常规化疗具有优越性。美拉辛的副作用较小，使患者在生命的最后几个月减少一些痛苦。那些疫苗对其肿瘤起了作用的患者看来比那些化疗对其起作用的患者的存活时间要长一些。里比公司可能还有一颗重磅炸弹，如果在其继续进行的疫苗加阿尔法干扰素的试验中，这种疗法的有效率大幅度上升的话。

就在里比公司努力为此而奋斗的同时，关于免疫系统的发现带来了研制好得多的疫苗的可能性。重要的是，科学家们阐明了免疫系统中的重要角色──即人们所称的 T 细胞──是如何找出它们要对付的目标的。看来，我们的所有细胞都提供自己的样本，供 T 细胞检查，检查的办法是把内部蛋白质分解并将主组织相容性复合体（MHC）分子上的碎片展示出来──那情景就像是从细胞表面伸出一只只小胳膊，挥动它们的身份证。如果病毒钻进细胞内，这个入侵者的指示物──称作抗原──也会显示出来。这就会给 T 细胞这个“杀手”以暗示，让它把那个细胞抓住并消灭。

这就指出了一条帮助免疫系统瞄准癌性“自身”的途径。首先要找到一名其肿瘤对疫苗有反应的癌症患者。接着是把 T 细胞从患者的血液中分离出来。然后在试管内观察有没有任何 T 细胞攻击采用基因缝接技术从患者癌肿上剪下来的分子。如果有这样的 T 细胞，那你就找到了长期寻找的作为癌细胞标志的抗原。

这个办法行之有效：1991 年，欧洲的一个研究小组发现了一种能引起 T 细胞攻击的黑色素瘤细胞蛋白，这使癌症研究人员大受鼓舞。不久，其他癌症的抗原也被发现了。这就为寻找疫苗的工作揭开了新的一页──如果免疫细胞与警犬相似，那么，新的抗原就可以视为在逃罪犯所穿的带有他的气味的部分衣物。

在马萨诸塞州坎布里奇市一座狭窄的砖木结构平房内，特里翁生物制品公司（Therion Biologics）的生物工程人员已把一些基因缝合起来，使这种抗原成为良性痘病毒，其中包括当年爱德华詹纳（Edward Jenner）用于制造具有历史意义的天花疫苗的那种病毒。这类病毒被注射进癌症患者体内后，会使受到它们感染的细胞既显示出病毒的抗原，也显示出肿瘤的抗原。其中的病毒抗原会把 T 细胞惹恼。人们希望这种 T 细胞能扩散开来，使全身各个部位都不能容忍显示出与病毒抗原紧密联系的肿瘤抗原的细胞──这样，癌性“自身”就必死无疑了。特里翁公司与巴斯德─梅里厄公司和全国癌症研究所合作，已将六种这类疫苗投入初步的临床试验，其中包括与皮肤癌、前列腺癌、肺癌和直肠癌作斗争的疫苗。特里翁公司首席执行官丹尼斯•帕尼卡利（Dennis Panicali）说，现在要判断这类疫苗的效用还为时尚早，但初步资料证明，“我们可以打破耐受性，诱使 T 细胞对肿瘤作出反应。”

这种用生物工程手段制成的疫苗的出现是一些大型医药公司现在表现出兴趣的重要原因。这种疫苗可以像传统药物那样大批量生产，而且它们不像用人体癌细胞等成分制成的疫苗那样有被传染物质感染的危险。确实，研究人员把米切尔医生研制的那种疫苗称为“粗制的”疫苗。米切尔对这种说法很气恼。他反驳说：“我是否可以称他们的疫苗为｀无效的疫苗＇呢？”

这个浑号确实很刻薄──在初期临床试验中，用生物工程手段在单一抗原基础上制成的疫苗没有如所希望的那样产生效果。但是研究人员对这种新办法没有灰心，而且最近取得了令人振奋的成果：他们用生物工程手段制成了用来阻碍“肿瘤逃避机制”的疫苗。

众所周知，癌细胞是易变的──这毫不奇怪，因为它们从基因的角度来说是失去控制的。因此，它们很容易变成各种变异体来愚弄免疫细胞，因为疫苗仅使免疫细胞对一两种抗原具有易感性。如果使对抗原发动攻击的 T 细胞对许多攻击对象的抗原都能适应，这种逃避就会变得困难一些。有些采用生物工程手段制成的新的癌症疫苗把大量肿瘤抗原的标本置于免疫系统的载片上，这种载片所起的作用就像邮政局设立的通辑布告牌一样。

这个过程是这样的：在 T 细胞发起攻击之前，先由“展示抗原”的细胞向它们介绍要攻击的抗原的情况。有些展示抗原的细胞叫做树突细胞，它们专门等待敌人的到来，将它们吞没，加以分解，然后作为主组织相容性复合体（MHC）分子上的抗原组展示给 T 细胞。还有一些抗原展示细胞叫做巨噬细胞，它们在全身各部位窜来窜去，做同样的事情。所有抗原展示细胞都有另一种能力：当它们向 T 细胞展示抗原时，它们同时也把所谓的 B7 蛋白扩大，使之接触到 T 细胞上的副本受体。这种双重信号能以前所未有的力度按动 T 细胞的热线按钮，促使它们对显示出有关抗原的细胞发起大规模攻击。

既然研究人员对热线按钮已有所了解，他们便竞相研制能按动这种按钮的疫苗。办法之一是注射那种做过基因改变的癌细胞，以便分泌出 GM-CSF。GM-CSF 是免疫系统用来帮助调动抗原展示细胞以发动攻击的一种物质。这种经过改变的肿瘤细胞能向免疫哨兵大喊：“快来啊──我是一个恶毒的杀手！”这种肿瘤细胞还能提供兴奋起来的免疫系统为追踪并摧毁其他肿瘤细胞所需要的那些抗原。

10 月间，波士顿的达纳法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的一个小组报告说，在对黑色素瘤患者进行的试验研究中，16 位受试者注射了这种疫苗，在其中的 11 位身上出现了扩散的肿瘤在免疫系统的攻击下被摧毁的现象。对肿瘤进行活组织检查时拍下的一系列给人留下深刻印象的显微照片，显示出肥硕而快乐的癌细胞受到 T 细胞杀手毁灭性攻击的情形。这些 T 细胞就像是愤怒的黄蜂蜂群。

然而，现在要估计这种疫苗的有效性还为时尚早。而且，这次试验的资深发起人格伦•德拉诺夫（Glenn Dranoff）说，波士顿这个小组的疫苗处方太复杂，难以广泛采用──它要求对一位患者自己的细胞进行基因改变，然后再把它们注射到患者的体内。不过，德拉诺夫的小组已研究出了一种快得多也简单得多的办法来制成疫苗，而且，加州福斯特市的细胞基因系统公司（Cell Genesys）最近宣布，它计划对这种疫苗进行临床试验。

最近取得的一项进展很可能同波士顿小组的试验相吻合。它采用的是一种可能激起空前猛烈的免疫攻击──通过延长 T 细胞发动攻击的时间来做到这一点──的药物。科学家们早就知道，一旦 T 细胞攻击的目标被摧毁，就有某种东西来使 T 细胞停止行动。过去几年中，他们发现，这个信号大概是一种叫做 CTLA-4 的蛋白质传送的。这种蛋白分布在 T 细胞上，就像火车上的紧急停车按钮。加利福尼亚大学伯克利分校的研究人员最近证明，小鼠的肿瘤对波士顿小组试验过的那种疫苗具有抵抗力，但在加入一种抑制 CTLA-4 细胞的药物之后，就出现效果了。

伯克利分校的研究工作是由詹姆斯•阿利森（James P. Allison）负责的。他用这样的比方对此加以解释：给癌症抗原做登记的 T 细胞受体好比汽车的点火开关。打开这个开关后，用 B7 细胞来刺激 T 细胞就好比是脚踩油门。但是，阿利森说，CTLA-4 细胞会出来捣乱：“它就好比是手闸。”除非使它失去活性──那种抑制性药物就是担负这项任务的──否则新的免疫攻击就不能大大加快速度。

阿利森小组在一次试验中为染上了黑色素瘤的小鼠注射了疫苗加 CTLA-4 抑制剂。后来，随着癌细胞和正常皮肤色素细胞同时死去，小鼠由黑色变成了脏兮兮的白色。这是表明耐受性受到抑制的明显迹象。“它们开始显得像荷兰花牛了，”他说。几十年来，研究人员一直尝试打破耐受性，不久，他们也许会面临一个相反的难题：如何使他们所引起的强有力的免疫反应不致滚雪球般地扩大，变成自体免疫病。

或许，表明取得进展的最有力的迹象是，接受癌症疫苗治疗并继续健康地存活很多年的患者人数越来越多。加拿大职业赛马骑师桑迪•霍利（Sandy Hawley）是最早接受米切尔医生治疗的患者之一。在被确诊为患有转移性黑色素瘤十多年之后，49 岁的他刚刚以取得 6,449 场胜利的骄人成绩退休。“疫苗救了我的命，任何患有皮肤癌的人都应当选择这种疗法，”他说。

这是一个幸运的胜利者带有偏见的看法吗？也许不是。

译者：隋丽君