第一种利用干细胞的重要疗法即将诞生，科学家的梦想将提前实现

    作者: David Stipp

    得克萨斯州锅柄状地区平坦、多沙，看上去和社会上有关人类干细胞的大讨论毫无关系。但要想了解干细胞会怎样改变医学，最好去得克萨斯州达尔哈特镇附近的一家农场看看。农场的主人罗伯特•扬（Robert Young）是美国首批利用干细胞修复受损心脏临床试验的第 3 号病人。扬生活的变化表明，心脏病治疗有望取得重大进步，这是一项可以说与搭桥手术同等重要的突破。果真如此，在有关干细胞的争论（比如加州选民最近向干细胞研究注资 30 亿美元的决定是否有意义）远未结束之前，干细胞医学时代就要到来了，大大早于人们的预期。

    扬 68 岁，患有极严重的心脏病，在同疾病的斗争中节节败退。医生多次疏通他的主冠状动脉，但每次手术过后都很快再次变得狭窄。1998 年以来，他做了 4 次心脏搭桥手术，植入了 9 根管状支架，将动脉血管撑开; 他还做了至少 24 次气囊血管成形术，手术从股动脉插入导管，疏通连接心脏的脉管。尽管如此，扬的心脏还是每况愈下。过去几年，随著健康不断恶化，他已经养不了他 2,700 英亩牧场上的牛群了。2004 年 1 月，他胸痛加剧，一天要吃 15 片硝酸甘油片。尽管如此，他连 100 码也走不了，呼吸困难和针刺般的疼痛让他寸步难行。医生认为他已经无法可医。

    至少是无常法可医了。2004 年 2 月份，罗伯特 扬飞往波士顿，参加一次意义重大的干细胞试验，主持试验的是圣伊丽莎白博爱医疗中心（Caritas St. Elizabeth's Medical Center）心脏病专家道格拉斯•洛索多（Douglas Losordo）。研究人员从病人的血液中分离出“成人干细胞”，再以类似血管整形术的方法植入受损心脏。他们相信，这些干细胞能形成新的血管，向极度缺氧的心肌供血（心脏病除了使心肌坏死，还能造成大片心肌受损，受损的心肌急需空气。改善供血就能使其恢复活力，进而提高心脏的收缩力）。不是所有受试病人都得到了这项治疗，有些病人的心脏注射的是安慰剂─实际上是病人自己的血清。这是一次盲法试验，治疗是否对扬最终有效，来年研究完成后才能知晓。

    但是，扬已经变了一个人。妻子萝比（Ruby）说，近来，他一天要走动 14 个小时，查看玉米收割。有次她一不注意，丈夫居然爬到 30 多米高的仓库上检查。他玩起来也很起劲。几个月前，他在得州南部冒著 45℃ 的高温打鸽子，返回途中车抛了锚，他步行了近 5 公里。他说，那次治疗过后没多久，“我的胸就不疼了，想做什么都行”，也不再服用硝酸甘油片。

    当然，表面上的奇迹还不能说明问题，扬的好转也可能是昙花一现。实际上，临床试验中注射了安慰剂的那些患者一般都有好转的感觉，心绞痛也有所减轻，因为安慰剂效应有助于缓解疼痛。但是，很难认定扬的显著好转全系心理作用，与病情改善无关。而且，2001 年以来，全球干细胞修复受损心脏的临床试验已经搞了至少 12 次，其中几次已经完成，结果很乐观。休斯顿得州心脏研究所（Texas Heart Institute）的心脏病专家埃默森•佩林（Emerson Perin）透露，在 2003 年公布的巴西一次小型研究中，大约有75% 的严重心脏病患者在植入干细胞后有了“非常明显的好转”。佩林指导了这次研究活动。他还说: “他们可以慢跑，而且气色很好”，这不是安慰剂效应能做到的。

    但是，这些试验已招致了科学家的尖锐批评，包括一些杰出人物，他们认为心脏病专家就像莽撞的牛仔，对干细胞的临床应用操之过急。2004 年春天，《自然》杂志（Nature）上一篇由斯坦福大学干细胞研究先驱伊夫林•魏斯曼（Irving Weissman）与人合撰的报告警告说: 一哄而上搞试验，“可能会给患者造成危险。”

    这些人的怀疑不无道理。科学家还不知道哪种成人干细胞对病变心脏的治疗效果最好，甚至不知道植入的干细胞到底怎样起作用（后面会谈到这个问题），而且已出现了值得注意的迹象。在韩国的一次试验中，病人冠状动脉血管加剧狭窄，似乎与这类方法有关。另外在动物研究中，研究人员发现，在心脏病发作后将干细胞注入心脏能形成微小的血凝，还会加重炎症。

    最激烈的批评来自胚胎干细胞专家，对这些人来说，这种心脏病疗法会带来重大的政治影响。分离人体胚胎干细胞必然要破坏早期胚胎。成人干细胞（如用于心脏研究的干细胞）不会引起胚胎干细胞涉及的那些宗教和伦理问题。因此，心脏病研究给宗教保守派和胚胎干细胞的反对者提供了有利的材料，他们把研究结果视为无需胚胎干细胞的证据 。胚胎干细胞的支持者感到恼火，反驳说成人干细胞功能有限，不能实现他们预想的许多突破，而胚胎干细胞能形成人体的多种细胞，用途极为广泛，包括治疗帕金森氏病和在实验室培养替代器官。不过眼下，成人干细胞心脏病疗法看上去还是利大于弊。全国心肺血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute）的干细胞研究人员托仑•芬克尔（Toren Finkel）说: “人们会把这种疗法推荐给父母。父母若患有严重的心脏病且毫无办法，你会自然想到这种疗法。”

    将干细胞植入心脏，听上去挺危险，其实不然。在波士顿的试验中，研究人员首先给病人注射生物技术巨头安进公司（Amgen）生产的药剂 Neupogen，刺激病人骨髓将干细胞释放至血流，再将血液从静脉抽出，送入分离机提取各种细胞，包括所需要的那些细胞，随后将血液再输回病人体内。提取的细胞通过百特医疗用品公司（Baxter Healthcare）的一种装置进行筛选，分离出一小部分名叫“CD34 细胞”的干细胞，它能生成多种血细胞和一种细微血管，即毛细血管。这些特殊细胞被妥善保存在拇指大小的试管中。此时患者已在手术室里被麻醉，但意识仍然清醒。医生将一根细长导管由股动脉接入心脏，用强生（Johnson & Johnson）下属 Cordis 公司生产的设备精确跟踪导管的金属头，以三维方式显示在电视屏幕上。Cordis 的这种设备是根据以色列的导弹跟踪技术开发的，可绘制出处于“休眠”状态的心肌部位。所谓“休眠”，是指心肌仍有活力，但因供血不足而无法伸缩。医生将 CD34 细胞由导管注入到这些急需供血的部位。绘制心肌部位和注入干细胞一般需要两个小时，病人第二天就能回家了。

    早期类似的研究显示，这类疗法能把心脏的收缩力提高 5%～30%。这听起来很平常，但是，只要有一点改善就足以改变心脏病人的生活，那些疼痛得失去自理能力的病人就可以恢复正常。未来几十年，人口老龄化加剧，会有极多患者的生活因这种疗法而改变。美国心脏学会（American Heart Association）的资料表明，2001 年，美国心脏动脉栓塞的患者达 1,320 万人。680 万人患有心绞痛，500 万人心力衰竭，他们的心脏越发虚弱，供血不足，产生疲劳、下肢浮肿和呼吸困难。令人意想不到的是，新疗法尽管前景十分看好，却没带来多少商业利益，这主要因为现阶段首要的治疗材料是病人的细胞，而不是带专利的药物或医疗设备。而且，这种治疗方法借助当前广泛应用的设备就能进行。不过，百特、Cordis 和波士顿科学（Boston Scientific）等心血管医疗器材制造商已向研究新疗法提供赞助，以期扩大产品销售。

    好几家小公司也在销售和开发相关产品。德国科隆附近的 Miltenyi Biotec 公司生产的材料和设备可用来分离用于心脏病研究的干细胞; 耶路撒冷的 Gamida-Cell 公司正在开发能使成人干细胞在植入病人心脏前在体外生长的产品; 温哥华 Anormed 公司正在研发的药物同安进公司的 Neupogen 相似，也能促使干细胞由骨髓转移到血液。此外，至少有两家公司，即巴尔的摩的Osiris Therapeutics 和纽约市的 Angioblast Systems，正致力于研究用“间充质细胞”（骨髓中功能极多的一种干细胞）治疗心脏病，也许会给干细胞研究带来第一次轰动─请继续往下看。

    干细胞疗法市场存在猛烈扩大的潜力，眼下这个市场的主角可能是医生。不足为奇，近年有如此多的医生竞相加入这场全球性竞赛，从血液或骨髓中分离干细胞，将它们浓缩后植入患者受损的心脏。这场竞赛开始于上个世纪 90 年代末，波士顿等地的初步研究显示，成年干细胞能促进受损心肌长出新的毛细血管。到 2000 年，纽约医学院皮耶罗•安维萨（Piero Anversa）领导的研究小组公布了一项老鼠研究报告，证明骨髓中的成人干细胞能使受损心肌再生。人们早就想到，干细胞移植可以增加血液流量，至此又突然发现，它们原来还能再造受损的心脏。

    几个月后，来自杜塞尔多夫大学、法兰克福大学和汉诺威大学的三个德国医生小组掀起了利用干细胞治疗心脏病临床试验的热潮。其他试验接踵而来，中国、韩国和巴西都做了这种试验。2003 年在美国，除了波士顿的道格拉斯 洛索多医生，得州心脏研究所和哥伦比亚大学的医生也开始了人体研究。

    2004 年春天，《自然》杂志发表了两篇老鼠研究报告，其中一篇的作者之一正是斯坦福大学杰出的干细胞研究人员伊夫林 魏斯曼。报告反对移植成人干细胞可生成心肌的观点，令人对这种疗法的期望有所下降。然而，近来多项研究却又支持心肌形成理论，2004 年 11 月美国心脏学会年会的一些论文也持此观点。

    乍看起来，有关干细胞惊人效用的争吵似乎是个学术问题。毕竟，不管它的机理是什么，只要能对患者有好处就行。但是，要了解这种疗法的所有好处，就必须解决一些紧迫问题: 哪些细胞能派上用场？怎样和何时植入这些细胞效果最好？对哪些患者最适用？除非干细胞疗法的实践者能更好地理解他们对病患究竟做了些什么，否则这些问题无法解决。

    目前，科学家们普遍认为，CD34 等骨髓细胞能够增加缺氧心肌的血流量。也许是这一点改善了扬这类患者的病情，但具体原因尚不清楚。也许这些细胞能变成毛细血管，也许既能变成毛细血管也能变成肌肉，也许能发出促进愈合的化学信号，也可能以上情况都有。最新研究表明，心脏自身含有可生成肌肉的“心脏干细胞”，有鉴于此，发出信号一说尤令人感兴趣。植入的干细胞可能会发出化学求救信号，使那些“心脏干细胞”被激活，进入受损部位，再造损失的组织。心脏病医生西尔维乌•伊泰斯库（Silviu Itescu）是哥伦比亚大学干细胞研究的重要人物，他说该校近来的动物研究成果支持干细胞发出愈合信号的观点。他的研究小组在老鼠身上诱发心脏病，然后植入一种叫“间充质细胞母体”的成人干细胞治疗损伤。这些细胞很快就消失了，但出现了新的血管和肌细胞。他说，即使间充质细胞母体只存在了 48 小时，我们还是看到了明显的新肌肉和新动脉诱导生长。这些细胞似乎留下了让其它细胞精确执行的修复指令。它们生成的血管，比 CD34 生成的毛细血管还大。伊泰斯库还说: “如果小毛细血管也能改善心脏功能，不难想象，生成较大的动脉会有何影响。”

    伊泰斯库热衷于此也有商业原因，他是 Angioblast Systems 公司的创办人之一，这是一家专门研究间充质细胞母体的生物技术企业。间充质细胞母体能够促生软骨、骨骼、脂肪、肌肉，功能很多。此外，它还有一个作用: 有望提供“现成”的细胞药物，使医生不必在每次治疗中都从病人身上提取干细胞。这是因为，间充质细胞母体与其他移植细胞不同，在不同人体间移植不会迅即产生排异反应，可以将从同一骨髓捐献者身上提取的间充质细胞母体在实验室里成百上千倍地增殖，再植入到心脏病患者体内。如此一来，干细胞心脏修复就能像血管成形术一样成为常规治疗手段，病人无需住院就能完成治疗。

    哥伦比亚大学研究小组打算在严重心脏病患者身上尝试间充质细胞移植。伊泰斯库说: “也许他们（植入干细胞后）不必进行心脏移植了”。

    在奥西里斯公司（Osiris）和波士顿科学公司的赞助下，另一场对心脏病患者的间充质细胞试验预计很快将在约翰斯•霍普金斯大学（Johns Hopkins）进行。试验给心脏病发作的患者静脉注射干细胞，观察干细胞缓解炎症、保护心肌不受伤害和削弱的能力。研究人员期望这些细胞能找到心脏受损位置，而不必用导管输送到心脏。为了准备这次试验，还做了一项动物研究，约翰斯•霍普金斯大学的研究人员发现，在给猪诱发心脏病后植入间充质干细胞，制止了病情恶化，猪的受损心脏基本复原。

    很多相关疗法也开始了初步的研究，如改造成人干细胞基因、大大延长其植入后的存活时间、增强它们的治愈能力等。还有一种想法正在研究当中: 利用冠状动脉搭桥手术中取出的活组织提取心脏干细胞，在体外繁殖，再重新植入体内，以复原损坏的心肌。

    还要多久这些疗法就能广泛使用？波士顿的道格拉斯•洛索多认为，三年内就可能出现第一种得到美国食品药物管理局一般用途批文的心脏病干细胞疗法，这样说不算“过分乐观”。他还说，他坚信，随著研究人员不断完善治疗方法，心脏移植将会成为历史，患心脏病不再是件可怕的事。有个家伙已经不那么害怕了，他就是那位农场主罗伯特 扬。最近，他刚给自己在科罗拉多落基山上海拔 2,600 米的家盖了一个露台。

    译者: 刘作永