海外药品试验场 - 财富中文网

莉阳光透过窗户照进圣彼得堡一家医院，投射到亚历山大•伊尔肖夫（Alexander Ershov）下巴上灰白的胡子茬，他正抚摸自己锁骨上方一个梅子大小的肿瘤。这位现年 59 岁的金属技工大半辈子一直从事著同样的工作，操作工业 X 光设备。两年前，他被迫冲进这家专科医院，因为肾上长了一颗肿瘤。患癌的器官被切除了，但伊尔肖夫此后一直没有作过后续的检查。并不是他没有试过。有一次他在一家门诊医院等了几个小时，最后得知这家医院唯一的肿瘤医师正在休假; 另一次他在等待名单上作了登记，但被告知几个星期以后再来看看什么时候能够轮到他。去年秋天，伊尔肖夫的血压开始不断升高，达到警戒水平，工厂的内部诊所开了一些降血压的药。只是到后来他的病情恶化时，医生才考虑到他的癌症病史，允许他返回圣彼得堡市临床肿瘤医院医治。

癌症已经侵入到他的淋巴结，这导致了两个直接后果: 他的声音变成了沙哑的耳语; 他的病情引起了彼特•卡尔洛夫医生（Dr. Peter Karlov）的注意。卡尔洛夫正在为一个处于试验阶段的药品招募参加临床试验的病人，伊尔肖夫正好符合该研究项目的需要。“他们对我说治疗过程很安全，”伊尔肖夫说，“我完全相信我的医生。”就像卡尔洛夫招募的 90% 的临床试验病人一样，他当场就签订了同意书。

在一个医疗体制瘫痪的国家，对于伊尔肖夫这样的晚期癌症患者来讲，这样的机会无法拒绝: 每月免费获得价值 800 美元的药品，保证能够得到医生的治疗，而且还有康复的一线希望。与伊尔肖夫的情况一样，在全俄罗斯很多医院还有数以千计的人参与各种类型的临床试验，这些试验的发起者几乎囊括了西方所有的大制药公司。对于少有选择余地的病人来说，这些试验并不是一种选择，而是必不可少的治疗。俄罗斯集中的医院体制还使得临床试验的招募工作迅速便捷，相应地降低了西方试验发起者的成本。一些医生认为，在俄罗斯招募病人的速度是美国的 10 倍，为医药研发赢得了宝贵的时间，也削减了数百万美元的成本。

但是，海外试验在全球范围的蔓延也引发了伦理和监管方面的问题。从阿塞拜疆到尼日利亚，医药公司正在加快向新兴国家转移临床试验的步伐─据几家医药公司的高管人员估计，今年海外试验占全部药品试验的 40%，而 1999 年时仅为 10%。他们转移的方式是将许多这类试验外包给签约研究组织，后者又转而把招募患者的工作转包给卡尔洛夫医生这样的人。默沙东制药公司（Merck）的 Vioxx 和 Zocor 两款新药在获得美国批准之前，就是先在俄罗斯和其他发展中国家进行试验的，辉瑞公司（Pfizer）推出的许多研发费用高达十亿美元的新药也是如此。虽然绝大多数此类试验都没有出现问题，但也有不少令人忧心的研究中伦理败坏和科研程序被打断的事情。在美国法院未审结的一起诉讼案件中，原告诉称辉瑞公司 1996 年在未征得同意的情况下，利用一些尼日利亚儿童作脑膜炎药品试验，导致 5 名儿童死亡。近年来，还有其他一些试验被指责危及病人的生命，或者试验过程缺乏适当的伦理考察（参见附文《糟糕的试验》）。

国际家庭保健组织（Family Health International）是一家非赢利组织，在非洲大陆开展药品试验。其负责研发事务的总裁瓦尔德•盖茨（Ward Gates）承认在新兴市场工作存在种种困难。他反问道: “在那种每天停电时间长达两小时的环境下，怎么可能满足美国食品与药物管理局（FDA）规定的程序要求呢？”今年 3 月，他终止了在尼日利亚进行的 Viread 药品试验。Viread 是总部位于加利福尼亚州的吉利厄德科学公司（Gilead Sciences）开发的一种抗逆转录病毒药品（anti-retroviral drug）。瓦尔德•盖茨终止这一试验的原因之一，是担心科学数据的处理程序不当以及缺乏安全存放该药品的条件。

人类研究保护办公室（Office for Human Research Protection）主任伯纳德•希维兹医生（Dr. Bernard Schwetz）说: “对我们来说，现在宣称天塌下来了尚为时过早。”人类研究保护办公室是一家类似于 FDA 的行政机构，负责监督接受联邦资助的临床试验。希维兹补充说: “但是，美国境外开展的研发项目数量巨大，我们感到不安。这些数据是不是来自符合伦理标准的试验，试验计划是否科学？”

药品试验转向贫穷国家的主要原因，是经济上的考虑。一种新药面市前平均要花费 9 亿美元，其中一半以上投入到新药的四个人体试验阶段，用以测试药品的安全性和疗效。而招募患者是药品开发过程中成本最高的环节，公开的研究结果表明，这部分占全部试验预算的 40%。

辉瑞公司资深副总裁阿德里安•奥特（Adrian Otte）说，在俄罗斯这样的国家，能够节省 3~6 个月的试验时间，意味著新药品面市要快得多。此外，试验成本也相对低廉。葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）首先执行官让－保罗•卡尼尔（JeanPaul Garnier）称该公司现在三分之一的试验是在低成本国家进行，预计这一数字两年内将上升至 50%。为什么？在美国开展试验的成本是平均每个病人花费 30,000 美元，而在罗马尼亚则只需 3,000 美元。卡尼尔说: “全球化是葛兰素史克这样的公司的最终选择。”

外包临床试验还有其他方面的原因。FDA 鼓励针对更加多样化的人群进行试验，以此更深入地了解药品对于不同人群的影响。而医药公司希望开拓新市场。预计俄罗斯医药市场今年达到 50 亿美元，印度达到 54 亿美元。

但是，转向海外也意味著药品试验不易监督。虽然任何药品要获准在美国市场销售都必须满足 FDA 的规定，但该机构对于海外试验的监督至少是乏力的。例如，2001 年 FDA 总检查官的报告批评该机构连在国际范围内开展试验的场所的数目都不清楚，更别说调查员和病患者的数目了。该报告警告: FDA“对越来越多的药品研发中受试者的受保护状况没有足够的把握”。

促使医药公司转移到这些地方的业务模式本身，也可能导致利用外国病人合作意愿强而趁人之危─他们急于应征，因为他们缺少可行的选择，而且通常盲目相信药品。“这里的病人更信任医生。”负责圣彼得堡 11 项药品试验的首席调查员维克多•科斯滕科（Viktor Kostenko）医生说。“为了获得一点好处，他们愿意给予配合，因此招募工作非常顺利。”在世界卫生组织任职的生物伦理学家卢斯•麦克林（Ruth Macklin）也有同感: “不熟悉研发的人会把给他们注射的、穿著白大褂的人误认成自己的医生。很难向他们解释清楚这二者之间的区别。”

与此同时，工资水平的差异以及慷慨的薪酬─在俄罗斯，一个试验调查员在招募病人为试验对象过程中所获得的报酬是其工资的十倍─使医生面临著潜在的利益冲突。在圣彼得堡，病人相互谈论贿赂医生的事情，他们为了获得再次就诊或者能够住院，塞给医生几个美元。就连医生也承认这种做法相当普遍。彼得罗夫肿瘤学会（Petrov Institute of Oncology）试验疗法实验室主任弗拉基米尔•菲洛夫（Vladimir Filov）认为，医院的官僚体制有时“比较灵活，可以作适当的通融”。彼得罗夫肿瘤学会曾开展无数次试验。但是，菲洛夫怀疑在俄罗斯取得的临床试验数据被篡改。他说，“在这里，不能把腐败与存心欺骗联系起来。腐败主要是为了达到目的。”

使得试验过程更加难以控制的因素是缺乏透明。哥伦比亚大学社会和医药研究中心主任大卫•罗斯曼（David Rothman）说，不但美国监管机构被蒙在鼓里，该行业对于其进行的项目是出了名的守口如瓶。医生发誓要严守秘密，患者因为担心失去免费治疗的机会也不敢乱说。“在某些国家，监督工作难以深入。”世界卫生组织临床兄员君特拉•卡尔布旺（Juntra Karbwang）说。“对于医药公司所到之处，我们可能难以追踪。”

距离圣彼得堡商业区几公里的地方，是著名的 Nevsky Prospect 购物中心，这里有 Hugo Boss 高级时装店，常有奥迪（Audis）和悍马（Hummers）车来来往往。但这里还有一座苏联时期的公寓楼，乘坐电梯到它的顶层，你就会看到一些可怕的病房。在这里，你能真正明白医药行业对于受试者的需要与拯救病人生命之间存在怎样的偏差。其中一个病房住著一位现年 74 岁的妇女达莎（Dasha，她拒绝透露自己的真名）。达莎望著窗外一片水泥场地，静静地描述三年前报名参加的这项临床试验。“我当时并没有快不行了，但是正在恶化，我需要真正的治疗。”她解释说，医生把心脏病误诊成了心绞痛。“这些医生都是上一代的老医生，他们的医术非常糟糕。我希望得到常规的医疗护理。”

在一位朋友的帮助下，达莎报名参加了一个降胆固醇新药的试验项目。她得到了全面的检查，但是几年过去了，试验药品对她的病情显然并不见疗效，她得到的护理质量也开始下降。最近，她只得要求验血和肝功检查，这些检查对于使用抗胆固醇药品的病人来说至关重要。她用颤抖的双手取出一个草篮，里面装著 6 种药品，这是医生为了弥补试验药品缺乏疗效所开的几副药。“他现在根本就不再关心我的死活了，”达莎抱怨说，“他的主要任务就是按照协议的要求填写那些文件。”

住在附近病房的尼娜•丽巴科娃（Nina Rybakova）对于自己作为临床试验受试者的经历相对满意一些。不过，两年前作过椎间盘突出手术之后，她同样也急于签约参加一个抗骨质疏松新药的试验，希望以此获得免费的药品和治疗。医生交给她一份告知潜在风险的同意书，但她说医生非常乐观。“他们告诉我试验对我百利而无一害，”现年同样 74 岁的丽巴科娃说，“｀我当时想，既然这样，干嘛不同意呢？＇”

无论什么疾病，都有像达莎和尼娜这样的大量候选患者。其中一些患者的名字可以在附近圣彼得堡紧急医疗护理研究会（St. Petersburg Research Institute for Emergency Medical Care）肿瘤病房的一个四英寸厚的皮质封面的记录簿中找到。该医院临近一家水泥厂的烟囱和一个脏乱的建筑废料场。在医院大厅里，病人们躺在铁架简易病床上，头顶是墙皮剥落和水渍斑驳的天花板。一个妇女在痛苦地呻吟。正是在这里，科斯滕科医生借助这本按诊断症状分类记载著上千名患者名字的记录簿进行招募工作。

在俄罗斯集中的医疗体制下，具有相似症状的上百名病人集中在同一个地方治疗，正像科斯滕科所在的病区那样。很多是该行业称之为“治疗雏期”（treatment naive）的患者，也就是他们虽说经过了几年的抗生素治疗，但并没有形成对新药物的抗药性，而且他们的病情通常已局了晚期。这些病人是临床研究的完美基点。

一家医药公司可以直接雇用科斯滕科，他也可以为医药公司聘请的开展本地项目的签约研究组织工作。无论何种方式下，科斯滕科都控制著接触病人的机会。这种隔离做法是有意设计的: 国际伦理准则禁止医药公司和他们的承包商直接接触患者。科斯滕科不愿透露自己准确的收入情况，但根据杰尼研究公司（Geny Research）首席执行官娜塔莉•杰士曼（Natalie Gershman）的介绍，医生每招募一个患者的报酬在 900 美元以上。杰尼研究公司是一家位于美国马萨诸塞州的小型签约研究组织，专做俄罗斯业务。相比之下，一名在城市门诊医院工作的国家雇用的医生每月基本工资才有 200 美元，难怪俄罗斯很多一流的医生现在都转向了试验招募领域。科斯滕科最近招募了 200 名心脏病病人参加一个在其病区开展的药品试验。在丰富的数据库和医生高效招募背后的金钱刺激的双重激励之下，这一行业在俄罗斯迅速发展。

“这是一种对所有各方都有好处的交易，”科斯滕科说，“对于医生来说，他得到了金钱上的好处，这对于职业成长非常重要。这对病人也很重要，因为他们能够免费得到先进的药品和职业检查。”

如果临床试验在西方进展缓慢，往往就会被转移到俄罗斯，以弥补浪费的时间。1999 年，一个专门做公共健康研究的签约研究组织新英格兰研究学会（New England Research Institutes）在多个地方同时开始进行一项国际性的临床试验项目，测试用于心脏病患者的硫酸镁的疗效。在加拿大和美国进行了 18 个月的招募工作之后，只征集到了不到 300 名病人。该试验眼看就要功亏一篑，于是项目的发起人聘请了一家名为证据临床和医药研究公司（Evidence Clinical & Pharmaceutical Research）的加利福尼亚州签约研究组织。在不到 1 年的时间里，该组织就新招募了 5,600 名病人，大部分在俄罗斯，也有一部分在保加利亚和前苏联加盟共和国格鲁吉亚。俄罗斯最大的一家签约研究组织 PSI Pharma 只用两个星期就为一种高血压药第 III 期的试验招募了 2,400 名病人。比利时调查人员同期内只招募了 20 名病人。

医药公司聘请签约研究组织作为中间人，通过他们寻找医生并向其支付工资，招募患者，以及提供本地化的专业知识和监管经验。伴随著临床试验日益向全球范围扩展，签约研究组织行业也迅速成长，市场研究公司 CenterWatch 预计今年这一市场的营业额达到 110 亿美元。签约研究组织的数量现在已经超过了 1,000 家，他们规模大小不等，既有位于保加利亚索非亚和印度班加罗尔这些地方的小型初创企业，也有在全世界 80 个国家开展业务的股份公开的跨国公司。总部位于北卡罗莱纳州的昆泰公司（Quintiles）是最大的一家。据该公司负责东欧地区业务的副总裁海因兹•卡曼（Heinz Carmen）介绍，公司的东欧分部今年在 2,500 多个地点开展试验，参加试验的患者人数接近 3 万人。

杰士曼说，医药公司有时将试验项目面向大型签约研究组织公开招标，中标的组织再将试验项目的现场管理事宜外包给小型的更加专业化的企业，例如杰尼公司。西方制度审查委员会（Western Institutional Review Board）首席执行官安杰拉•鲍文（Angela Bowen）认为这种做法存在问题。该委员会是一家营利性的伦理组织，医药公司聘请它来确保临床试验满足了国际标准。根据鲍文的经验，规模较小的签约研究组织不愿意批评其雇请的医生，因为批评他们可能会削弱未来向医药公司提供医生和病人的能力。“他们与发起人之间的金钱关系导致了这些额外的因素，”鲍文说，“因而形成一种可能导致恶劣行径的情景。”

这可以部分解释下述现象: 世界卫生组织以及欧洲和美国的医药组织正在追赶行业转移的步伐，并推动教育本地医生及签约研究组织，了解 FDA 对于所有提请其批准的试验要求满足的医药研究行为标准。这些国际承认的准则称为“良好临床实践”（Good Clinical Practice），它要求设立本地的审查委员会，要求所有试验必须经政府卫生部门批准方可开展，警告向医生支付的费用不应过多，概括介绍如何获得知情同意以及避免趁人之危利用脆弱病人。

但问题在于，这些准则只不过是准则而已。在 FDA 检查之前，医药公司是否遵守国际标准，主要是凭其自愿。2002 年，美国国家生物伦理学顾问委员会（U.S. National Bioethics Advisory Commission）发表的一份报告认为，“发展中国家的伦理审查委员会不像美国委员会那样会提出程序甚至伦理方面的问题。”美国国家生物伦理学顾问委员会是克林顿总统设立的一个机构，目的之一是应对药品试验全球化带来的问题。去年夏天，另一份发表在《医药伦理杂志》（Journal of Medical Ethics）上的研究结果发现，在发展中国家开展的所有试验中，有四分之一未获得任何本地的官方审查。而且，美国的审批程序对于本地审查却施加了很大的负担。FDA 委员办公室负责临床作法计划的主任大卫•里佩（David Lepay）说，“在提交本机构之前可以（在海外）开展研究，我们对此当然没有管辖权。”他补充说，一旦试验数据被提交到 FDA，它们将像在美国开展的试验所收集的数据一样经受严格的评价。“确信和核准，这是我们依靠检查计划所要实现的东西。”

FDA要求国际试验场地向现场检查开放，但鉴于场地的数目巨大，这些检查根本就是杯水车薪。去年，仅在俄罗斯一个国家就开展了 500 多个试验项目，分布在大约 3,000 个场地。2004 年 FDA 在世界范围内仅仅检查了大概 100 个场地。调查人员希望指出一点: FDA 的检查从来不曾拒绝承认在俄罗斯收集的数据。另外，虽然大多数试验场地确实满足了 FDA 的标准，但一般认为即便这些及格的场地也有待改善。去年检查的国际场地之中，有 30% 以上因没有遵守协议遭到批评，每 12 个之中有一个被点名没有报告患者的不良反应。

虽然 FDA 希望全世界的伦理标准能够达到其规章规定的水平，但药品试验的外包实践却显示出另外一种情形。为了研究更多病人，为了在更短时间内招募到更多患者，为了尽量降低成本，药品试验仍将继续向贫穷国家转移。俄罗斯是当前的首要转移目的地，但随著经验的积累和研究标准的提升，俄罗斯的成本必将随之上涨。医药公司已经在波兰和捷克共和国安营扎寨，正在继续向东寻找新的试验场。肯•凯茨（Ken Getz）说，“开发东欧市场可能还需要三年时间。”他是监察医药研究情况的临床研究参与信息和研究中心（Center for Information and Study on Clinical Research Participation）的创始人，他说，“印度还需要五年，而中国，甚至还没有被考虑到。”到那时，再想把药品试验这个海怪装回瓶子里将会更加困难。

译者: 兰磊