青蒿会改变印度制药业吗？

2004 年夏，在曼谷玛希隆大学（Mahidol）热带药物研究所里，维贾伊•巴特拉（Vijay Batra）正在用显微镜检查一位疟疾患者的血液。巴特拉是印度最大的制药企业南新公司（Ranbaxy）研发部主任。他把镜头对准一团血红细胞，发现 48 小时前见到的大量疟原虫居然所剩无几了。在显微镜下发生的这场大屠杀，是一种古代中国用来治疗热病的草药青蒿（学名 artemisinin）作用的结果，其药理是草药与血红细胞中的铁发生反应。疟原虫入侵后，药物便发起攻击，杀死它们。

南新公司人工合成的青蒿制剂，比天然合成物效力更大，生产成本也更低。这给疟疾患者带来了希望。这些患者中，每年有大约 100 万人死于此病。它还可能改变整个印度制药业。南新公司首席执行官布莱恩•坦皮斯特（Brian Tempest）说，如果一切顺利，这种名叫 Rbx11160、目前正处于二期实验阶段的药物，可能在 2008 年获准使用─这将使他的公司领先于其他印度制药企业，向市场推出一种全新的合成药物。

同所有印度大型制药企业一样，南新公司在非专利药品方面取得了成功─击败了西方国家的同类药物。南亚次大陆的工厂和化学家是世界一流的 [除了美国之外，获得美国食品与药物管理局（FDA）认证的印度药物研究所和制药厂超过了任何其他国家]，尽管印度制药业的大多数产品在国内和其他发展中国家销售，但它向西方国家的出口量也在逐年增加。比如，南新公司生产的非专利药抗生素环丙沙星（Cipro，广谱抗生素，可用于治疗炭疽病─译注）在美国随处可以买到。

如今，这些公司现金充足，开始涉足制药业风险最高的领域─全新的研发。它们目前至少有 17 种专利药物的研发处于人体实验阶段，其中 8 种已进入第二阶段。对于 2004 年营业收入达 8.34 亿美元的南新公司来说，研制新药是它发展规划的一部分，到 2012 年，其年销售额将达到 50 亿美元。“非专利药是我们的主打产品，”坦皮斯特说，“但是，由于这项业务的竞争越来越激烈，也越来越有周期性，我们便开始研制专利药物来弥补这一不足。”

对于研制新药─这是一个风险巨大的行业，只有为数不多的几种实验合成物最终能进入市场─抱有乐观情绪，似乎是很自然的事，因为印度经济正在以每年 7% 的速度增长。位于德里以南的古尔冈等技术开发走廊异常活跃，有点像 20 世纪 90 年代的硅谷，南新公司的总部就设在那里。放眼望去，未来派风格的低矮实验室和玻璃幕面的办公楼如雨后春笋般散布在过去的农田里。“你能感觉到印度制药业的勃勃生机。”弗雷德•科恩（Fred Cohen）这样说，他是旧金山 TPG 风险投资公司（TPG Ventures）的投资人，经常访问南亚次大陆。

这一乐观情绪只是因为最近的几次挫折而稍受打击，其中包括一种广为宣传的、由印度第三大制药企业雷迪医生公司（Dr. Reddy's）推出的糖尿病药，另一种是 Nicholas Piramal 公司的抗血栓药。这几次失败使人们更加现实地对待其中的风险。高盛公司（Goldman Sachs）分析师维克拉姆•萨胡（Vikram Sahu）说: “人们一开始十分乐观，把事情看得过于简单了，认为自己既然能生产非专利药，自然就能开发新药。最初的几次失败打消了这种天真的想法。”

开发新药力度最大的是南新公司。2004 年，它投资了 7,400 万美元─相当于其营业收入的 9%─用于研发项目，其中将近三分之一的钱用在了印度最大的 10 个新药研制项目上。当然，与西方制药公司的研发预算相比，这点钱算不了什么，后者的研发预算一般占其营业收入的 15%。但是，在印度，这方面的数字正在逐年上升。更重要的是，卢比更加耐花，因为在印度搞研发的成本要低得多─只有西方成本的十五分之一左右。比如，一位印度化学工程师的平均年收入为 6 万美元，而美国工程师的收入达 25 万美元。

尽管如此，印度也有它的不足之处。它的化工制药技术堪与世界上最好的实验室媲美，但当前有许多新药出自生物实验室，靠的是对分子运动的理解，比如基因和蛋白质是如何致病的。“印度在生物学上要落后别人 10 年。”孟买的格伦马克制药公司（Glenmark Pharmaceuticals）首席执行官格伦•萨尔丹哈（Glen Saldanha）如是说。不过他又认为，印度用不了 10 年就能赶上来。“我们已经非常擅长学会新的技术。”印度小小的生物技术产业已经有了第一家年营业收入达 1 亿美元的企业─班加罗尔的 Biocon 公司，它主要生产非专利生物制品，即用生物工程制作的蛋白质类药物。

2005 年 1 月，印度在世界贸易组织关于保护新药专利权的条约上签了字，取消了阻碍国内专利药品发展的一大障碍。这就推翻了印度在 1972 年颁布的一项法律: 禁止对新药实行专利权，但允许对配方实行专利保护。新的专利制度有可能使新药的价格节节攀升，并且吸引外国公司来投资，它们中有许多在 1972 年离开了印度。现在，它们正卷土重来，主要是搞境外生产。但是，随著世贸组织规则开始生效，跨国公司有可能在印度展开更加激烈的竞争。

南新公司成立于 1937 年，起初是一家日本制药公司的分销商。如今，它生产一千多种药品，在 100 个国家销售。它现在是世界第十大非专利药品制造商，在全球市场上占有 2% 的份额; 最为人称道的是，它向非洲提供低价的抗艾滋病药，并且在发展中国家开辟利润丰厚的非专利药品市场。南新公司的营业收入有四分之三以上来自国外，其中有三分之一来自美国。

像雷迪医生公司及印度第二大制药企业西普拉公司（Cipla）一样，南新公司也是家族控股公司。它在 1961 年被德里的一位商人巴伊•莫汉•辛格（Bhai Mohan Singh）收购，后来由他的儿子帕温德（Parvinder）发展成一家跨国企业; 帕温德已在 1999 年去世，年仅 57 岁。从此以后，公司先后聘用了两位非家族成员的首席执行官，但帕温德的长子、32 岁的公司制药部总裁马尔温德（Malvinder）被认为是当然的继承人。

该公司近年来取得的 20% 以上的年增长率，一方面要归功于它在全球开辟新市场，再就是环丙沙星和其他非专利药品获得美国官方批准后销量大增。最近几个月，南新公司收购了法国和西班牙几家制造非专利药的公司，并且计划再收购几家。在向制药巨头的专利药品发起挑战方面，它也做得比其在印度的对手更加成功。2003 年，南新公司推出了改进配方的抗生素药羟氨苄青霉素（augmentin)和头孢新酯（ceftin），从而打破了葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）对这两种药品的专利垄断，2004 年光在美国就销售了 2 亿多美元。眼下，公司设在新泽西州的律师小组正在起诉辉瑞公司（Pfizer）的立普妥（Lipitor，降胆固醇药─译注），这是世界上销量最大的药品。

为了实现 50 亿美元的销售目标，南新公司瞄准了一批价值数十亿美元、专利权将在 2011 年到期的药品。首席执行官、57 岁的英国人坦皮斯特也预期将通过销售专利药品增加收益，但他不愿说会增加多少。

从南新公司的抱负著眼，生产疟疾等穷人容易患的疾病的药物显然不是最佳选择。坦皮斯特估计，全球抗疟疾药物市场的年销售额约为 4 亿美元，包括前往疟疾肆虐的地区的西方游客─比一种重量级药物所应有的销售额（10 亿美元以上）要小得多。但是，坦皮斯特说: “我们一直在生产非专利药品，所以 4 亿美元对我们也有吸引力。”Rbx11160 的销售额可能要少得多，主要是因为这种药品要以最低的成本买给穷人。

然而，不管其销售额有多少，Rbx11160 对南新公司也许都很重要。开发部主任巴特拉称它是对利润更大的研发项目的一次“演习”。它是公司试行推出的唯一一种完全自主开发的药物。公司把大部分研发费用花在了配制西方企业生产的各种合成药物上─它研制的治疗小便失禁药物已进入实验的第二阶段，抗糖尿病和降胆固醇药也已进入了实验的第一阶段; 还有几种其他新药则处于临床试验前的阶段。

Rbx11160 的财务风险大部分正在“疟疾药物开发项目”（Medicines for Malaria Venture，简称 MMV）中得到消解。MMV 是日内瓦的一个非营利性项目，它研究出了该药物的雏形，并选择与南新公司共同开发，推向市场。“疟疾药物开发项目”目前在开发这种药物上花了将近 800 万美元。南新公司一方则提供了研究人员和实验设备。该项目首席医师卡尔•克拉夫特（Carl Craft）期待著药物很快进入实验的第三阶段，在多个场所的几百名患者身上使用，这将需要他的组织再花费 800 万美元。不过，研制这种药物的总成本尽管可能会达到 2,500 万美元，但与西方公司一般在开发新药上花费几亿美元相比，还是少了许多。

Rbx11160 第二阶段实验的第一轮结果还没有出来。不过，克拉夫特十分乐观。因为该药物起作用很快，而且在两、三天就能排出体外，所以南新公司可以把它与药效很长的传统抗疟疾药如 methoquin 或 paraquin 一起使用，后两种药物能够杀死残存的病原虫。这些药物将制成一种药片，每天服用一次即可。

如果 Rbx11160 获得批准，南新公司将设法把它纳入抗艾滋病药物和其他非专利药在发展中国家的销售网络，以尽可能扩大销量。做出道德上的高姿态以吸引人们的注意，也无可厚非。在上世纪 90 年代末，西普拉和南新两家公司打破制药巨头的专利垄断，以低廉的价格在非洲销售非专利的抗艾滋病药物，每天只收 2 美元而不是 50 美元，因而得到人们的称赞。“它们在寻找销量比抗疟疾药物更大的市场。”“疟疾药物开发项目”经理克里斯托弗•亨切尔（Christopher Hentschel）这样说。正是亨切尔在 2003 年促成了南新公司与该项目之间的合作。“但是，他们意识到这是一种利他行为。”

这种后来叫做 Rbx11160 的类似青蒿素的合成药物，是由美国内布拉斯加大学医学中心药理学家乔纳森•温纳斯特罗姆（Jonathan Vennerstrom）在 1999 年研制出来的，其药理是破坏疟原虫内名叫线粒体的能量制造结构。别的实验室制作合成青蒿制剂的工艺既复杂又费钱。温纳斯特罗姆研制的药物分子与天然青蒿十分相似，但制作和储存起来更加方便。

“疟疾药物开发项目”最先把温纳斯特罗姆研制成功的复合药物推荐给瑞士巴塞尔的罗氏公司（Roche），可是该公司已决定结束其开展多年的疟疾研究项目，部分原因是利润微乎其微。这样，世界上只剩下两家公司─礼来（Eli Lilly）和南新─了解这方面的化学原理了。这两家公司都曾使用过同样的工艺制造一种治疗肺炎的药物。

礼来公司要求为该项目提供的资金高于“疟疾药物开发项目”所能承受的数目。亨切尔又花了一年时间才说服南新公司。公司里最先支持该项目的是当时的研发部主任拉希米•巴布海亚（Rashmi Barbhaiya），他在百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）工作 21 年后，刚刚回到祖国效力。在印度的试验室和工厂里，有一大批从海外归来的受过优良教育、经验丰富的科学家，巴布海亚就是其中的一位，这也是印度制药业快速发展的主要原因之一。（在美国，为制药企业工作的科学家当中有 15% 是印度人。）南新公司当时的首席执行官达温达尔•布拉尔（Davindar Brar）前去劝说巴布海亚回国时，后者正在百时美公司担任副总裁。“我怎么也想不到自己会回来。但是，印度不像以前了。大展宏图的机会，眼下在印度。”

巴布海亚第一次听说温纳斯特罗姆的合成药物，是在南新公司为其前任在德里举办的告别宴会上。他回忆道，“疟疾药物开发项目”的一位研究人员把他拉到一旁，问他: “你对疟疾有兴趣吗？”巴布海亚回答说，研制一种主要在非洲这个小小的市场上销售的药物，这根本不是公司聘用他的目的。但他认识到，南新公司可以从该项目中正在进行 21 种新药实验的、有经验的药物研制团队那里学到很多东西。巴布海亚派他的药物化学工程师研究温纳斯特罗姆的药物，并简化其生产工艺，使它更加便宜，更容易扩大生产规模。这些人还使它变得更易溶化，有利于患者更好地吸收到血液中。

可以说，Rbx11160 标志著南亚次大陆药物研发主流的开始。分析师认为，2010 年之前，印度企业将拥有足够的能力去成功地开发新药。不过，差距仍然存在─印度不仅缺少生物技术知识，还在人体实验方面缺乏经验。成本也可能是一个问题。印度的制药公司在犯愁: 第三阶段的实验可能需要数千万美元的资金，这样就不得不请印度人迄今为止一直敬而远之的西方制药业巨头和外部投资人参与进来。

印度的制药公司大都由家族控制，这本身就是一个潜在的不利因素。旧金山一家投资银行──布利尔公司（Burrill & Co.）的萨努伊•拉温德兰（Sanuj Ravindran）说，“这可能是投资人在公司治理中要承担的一个主要风险。”联手开发与投资没有取得进展，因为人们发觉这些家族不是控股比例太高，就是不愿减少自己的利益。在南新公司，辛格家族至今仍然拥有三分之一的股份。帕温德辛格在 1999 年去世时，马尔温德刚 27 岁，于是董事会聘请当时的公司总裁布拉尔主政。布拉尔使公司不断壮大起来，但到了 2004 年，公司却没有同他续签为期 5 年的合同，据说辛格家族想掌握更大的控制权。布拉尔离开后，南新公司也失去了研发主管巴布海亚。“我看准了，我不适应家族管理模式。”巴布海亚如是说。

接班人之争会在 2007 年 12 月坦皮斯特的合同到期时再度爆发。坦皮斯特在 10 年前进南新公司之前，曾为西方制药公司工作过。来公司后，先是在布拉尔手下担任制药部总裁，目前负责在欧洲和美国扩大销量。现年 32 岁的马尔温德辛格有望接管公司大权。

笼罩在所有这些问题之上的是印度自身的不确定性。在现任总理曼莫汉•辛格（他与辛格家族没有亲戚关系）的政府中，主张自由贸易的技术官僚尽管占了上风，但支持企业的体制尚未成为现实。格伦马克公司的萨尔丹哈说，“政府有可能回到保护主义立场上去，或者用别的办法妨碍自由贸易。”政界反对派人士以前拼命阻止在世贸组织协定上签字和对专利药品实行专利制度。即使在制药业领袖当中，也并非人人都很乐观。西普拉制药公司首席执行官阿曼•卢拉（Aman Lulla）说，“我担心的是对穷苦患者的影响。”他反对新专利法，因为这样一来，新药的价格就会上升，虽然现在使用的药品大部分都不属于新法律的管辖范围。

印度新药研制公司的真正机会，可能是与急于找到新药的西方制药巨头合作。巴布海亚说，“在今后五年里，我预计制药业巨头与印度公司之间合作研发的项目会急剧增加。这一点将从印度有越来越多的药物研发这一点得到验证。”如果出现这种情况，南新公司和其他制药企业将会在化工技术、配方和临床实验之前的工作等方面为全球新药研发大业添砖加瓦。制药巨头已经把药品生产转移到了德里和班加罗尔; 在南新公司与葛兰素史克公司的合作中，收集化工资料和进行早期实验的工作都交给印度的实验室去做了。

除了单纯成为全球研发的一部分之外，南新公司还有宏伟得多的规划。坦皮斯特夸口说，南新公司在几年内将成为一家真正能与西方制药巨头抗衡的大型新药开发公司。在此同时，世界上 3 亿疟疾患者今后只要服用一种药物就能康复了。

译者: 夏蓓洁